Genetica van Mendeliaanse vormen van de ziekte van Alzheimer met jonge aanvang (GMAJ)

Genetica van mendeliaanse vormen van de ziekte van Alzheimer op jonge leeftijd (GMAJ-project)

Inleiding: Autosomaal dominante vormen van de ziekte van Alzheimer (AD) worden gekenmerkt door een vroege aanvangsleeftijd. In Frankrijk werd de prevalentie geschat op ongeveer 1000 gevallen. De fenotypische expressie: er is diversiteit in fenotypische expressie, geassocieerd met dementie, spastische paraplegie, vroeg extrapiramidaal syndroom, ataxie of beroerte veroorzaakt door ernstige cerebrale amyloïde angiopathie. Diversiteit in neuropathologische expressie wordt aangetoond door de aanwezigheid van wattenplaques, Lewy-lichaampjes met Lewy-neurieten en ernstige cerebrale amyloïde angiopathie.

De studie van mendeliaanse vormen is doorslaggevend voor het fysiopathologisch begrip van AD en aanverwante ziekten, aangezien de wijziging van de betrokken genen voldoende is om de ziekte te veroorzaken. Bij AD maakt identificatie van deze genetische oorzaken het formuleren van de amyloïdehypothese mogelijk, die de basis vormt van de huidige therapeutische ontwikkelingen met betrekking tot het Ab-peptide. Momenteel worden drie genen (APP, PSEN1, PSEN2) geïdentificeerd in mendeliaanse vormen met vroege aanvang en hun mutaties zijn betrokken bij 80% van de 139 Franse families, bestudeerd sinds 1993 in het kader van U614 en het Nationaal Referentiecentrum voor de ziekte van Alzheimer bij jonge proefpersonen (CNR-MAJ). Deze resultaten zijn argumenten voor het GMAJ-project en hebben twee hoofddoelstellingen:

(i) om nieuwe genen in mendeliaanse AD-vormen te identificeren zonder detecteerbare wijziging van bekende genen.

(ii) om fenotypes en genotypen te correleren binnen families die geassocieerd zijn met bekende mutaties en om de beschrijving van het fenotypische spectrum uit te breiden.

Populatie: Gezinnen die in aanmerking komen voor deze studie zijn die met ten minste 2 personen met AD-criteria (klinisch of neuropathologisch) die beginnen vóór de leeftijd van 65 jaar. Duur van opname is 3 jaar. Deze multicentrische studie groepeert 23 klinische centra. Het inclusiecijfer is 50 nieuwe gezinnen per jaar.

Methode: Uitbreiding en beschrijving van families met onbekende genetische oorzaken, opname van nieuwe families met autosomaal dominante AD. De opeenvolgende stappen van het project zijn de volgende:

(i) Grondige fenotypische karakterisering om de familiegeschiedenis te documenteren en de probands en getroffen gerelateerde onderwerpen te karakteriseren volgens een gestandaardiseerd protocol voor klinische, neuropsychologische, biologische (biomarkerbepaling in plasma en cerebrospinale vloeistof) en beeldvormingsgegevens (MRI, TEMP).

(ii) Identificeer bekende genetische oorzaken (PSEN1/2, APP) met nieuwe autosomaal dominante families.

(iii) Uitgebreide analyse van de stambomen van families met onbekende genetische oorzaken.

(iv) Identificeer nieuwe genetische oorzaken binnen deze families die negatief zijn voor bekende mutaties.

Deze studie maakt gebruik van 3 methoden:

• pangenomisch zoeken wordt uitgevoerd voor microveranderingen (Copy Number Variants of CNV) door Comparative Genomic Hybridization (CGH) met hoge resolutie (gemiddeld 10 kb).
• potentiële doelen worden vervolgens gevalideerd door de studie van grote controlepopulaties, intrafamiliale cosegregatie en functionele validatie.

• de resterende families aan het einde van deze fase zullen worden gekarakteriseerd door middel van high throughput sequencing van alle exonische gebieden.

  (v) Vervolgonderzoek van patiënten en broers en zussen met 2 doelen:

• evaluatie van het ziekteverloop en de gevolgen (individueel, familiaal en sociaal);
• optreden van nieuwe AD-gevallen binnen de familie.

(vi) Neuropathologische beschrijving met mogelijke nieuwe beschrijving van atypische AD-gevallen.

Resultaten en gevolgen: Identificatie van nieuwe genetische oorzaken van AD zijn van belang bij het voltooien van de mechanismen van de amyloïdergische hypothese. Dit project is nuttig om de richtlijnen voor de genetische diagnose van AD in Frankrijk te promoten.