Genetik der Mendelschen Formen der Alzheimer-Krankheit im jungen Alter (GMAJ)

Genetik mendelscher Formen der Alzheimer-Krankheit mit jungem Beginn (GMAJ-Projekt)

Einleitung: Autosomal-dominante Formen der Alzheimer-Krankheit (AD) zeichnen sich durch ein junges Erkrankungsalter aus. In Frankreich wurde die Prävalenz auf etwa 1000 Fälle geschätzt. Der phänotypische Ausdruck: Es gibt eine Vielfalt im phänotypischen Ausdruck, die Demenz, spastische Paraplegie, frühes extrapyramidales Syndrom, Ataxie oder Schlaganfall aufgrund schwerer zerebraler Amyloid-Angiopathie in Verbindung bringt. Die Vielfalt der neuropathologischen Expression wird durch das Vorhandensein von Cotton-Wool-Plaques, Lewy-Körperchen mit Lewy-Neuriten und einer schweren zerebralen Amyloid-Angiopathie belegt.

Die Untersuchung der Mendelschen Formen ist für das physiopathologische Verständnis von AD und verwandten Krankheiten von entscheidender Bedeutung, da die Veränderung der beteiligten Gene ausreicht, um die Krankheit auszulösen. Bei AD ermöglicht die Identifizierung dieser genetischen Ursachen die Formulierung der Amyloid-Hypothese, die die Grundlage aktueller therapeutischer Entwicklungen bezüglich des Ab-Peptids bildet. Derzeit sind drei Gene (APP, PSEN1, PSEN2) in früh einsetzenden Mendelschen Formen identifiziert und ihre Mutationen sind in 80 % der 139 französischen Familien beteiligt, die seit 1993 im Rahmen von U614 und dem Nationalen Referenzzentrum für Alzheimer-Krankheit bei jungen Probanden untersucht wurden (CNR-MAJ). Diese Ergebnisse sprechen für das GMAJ-Projekt und verfolgen zwei Hauptziele:

(i) Identifizierung neuer Gene in Mendelschen AD-Formen ohne nachweisbare Veränderung bekannter Gene.

(ii) Phänotypen und Genotypen innerhalb von Familien, die mit bekannten Mutationen assoziiert sind, zu korrelieren und die Beschreibung des phänotypischen Spektrums zu erweitern.

Bevölkerung: Für diese Studie geeignet sind Familien mit mindestens zwei Personen mit AD-Kriterien (klinisch oder neuropathologisch), deren Beginn vor dem 65. Lebensjahr liegt. Die Aufnahmedauer beträgt 3 Jahre. Diese multizentrische Studie umfasst 23 klinische Zentren. Die Aufnahmezahl beträgt 50 neue Familien pro Jahr.

Methode: Erweiterung und Beschreibung von Familien mit unbekannten genetischen Ursachen, Einbeziehung neuer Familien mit autosomal-dominanter AD. Die aufeinanderfolgenden Schritte des Projekts sind die folgenden:

(i) Gründliche phänotypische Charakterisierung, um die Familiengeschichte zu dokumentieren und die Probanden und betroffenen betroffenen Personen gemäß standardisiertem Protokoll für klinische, neuropsychologische, biologische (Biomarker-Bestimmung in Plasma und Liquor) und bildgebende Daten (MRT, TEMP) zu charakterisieren.

(ii) Identifizieren Sie bekannte genetische Ursachen (PSEN1/2, APP) mit neuen autosomal-dominanten Familien.

(iii) Ausweitung der Analyse der Stammbäume von Familien mit unbekannten genetischen Ursachen.

(iv) Identifizieren Sie neue genetische Ursachen innerhalb dieser Familien, die für bekannte Mutationen negativ sind.

Diese Studie verwendet drei Methoden:

• Die pangenomische Suche nach Mikroveränderungen (Copy Number Variants oder CNV) wird durch vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) mit hoher Auflösung (durchschnittlich 10 kb) durchgeführt.
• Potenzielle Ziele werden dann durch die Untersuchung großer Kontrollpopulationen, intrafamiliäre Kosegregation und funktionelle Validierung validiert.

• Die am Ende dieser Phase verbleibenden Familien werden mittels Hochdurchsatzsequenzierung aller Exonbereiche charakterisiert.

  (v) Folgestudie an Patienten und Geschwistern mit zwei Zielen:

• Beurteilung des Krankheitsverlaufs und der Folgen (individuell, familiär und sozial);
• Auftreten neuer AD-Fälle innerhalb der Familie.

(vi) Neuropathologische Beschreibung mit potenziell neuer Beschreibung atypischer AD-Fälle.

Ergebnisse und Konsequenzen: Die Identifizierung neuer genetischer Ursachen von AD ist für die Vervollständigung der Mechanismen der amyloidergen Hypothese von Bedeutung. Dieses Projekt ist nützlich, um die Richtlinien zur genetischen Diagnose von AD in Frankreich zu fördern.