Генетика менделевских форм болезни Альцгеймера с началом в молодом возрасте (GMAJ)

Генетика менделевских форм болезни Альцгеймера в молодом возрасте (проект GMAJ)

Введение. Аутосомно-доминантные формы болезни Альцгеймера (БА) характеризуются молодым возрастом дебюта. Во Франции распространенность оценивается примерно в 1000 случаев. Фенотипическое выражение: существует разнообразие фенотипических проявлений, связанных с деменцией, спастической параплегией, ранним экстрапирамидным синдромом, атаксией или инсультом, вызванным тяжелой церебральной амилоидной ангиопатией. Разнообразие нейропатологических выражений демонстрируется наличием ватных бляшек, телец Леви с нейритами Леви и тяжелой церебральной амилоидной ангиопатией.

Изучение менделевских форм имеет решающее значение для физиопатологического понимания БА и связанных с ней заболеваний, поскольку изменения вовлеченных генов достаточно, чтобы вызвать заболевание. При БА идентификация этих генетических причин позволяет сформулировать амилоидную гипотезу, которая лежит в основе современных терапевтических разработок, касающихся пептида Ат. В настоящее время три гена (APP, PSEN1, PSEN2) идентифицированы при ранних менделевских формах, и их мутации вовлечены в 80% из 139 французских семей, изучаемых с 1993 года в рамках U614 и Национального справочного центра болезни Альцгеймера у молодых субъектов. (CNR-MAJ). Эти результаты являются аргументами в пользу проекта GMAJ и преследуют две основные цели:

(i) идентифицировать новые гены в менделевских формах БА без обнаруживаемых изменений в известных генах.

(ii) коррелировать фенотипы и генотипы внутри семей, связанных с известными мутациями, и расширить описание фенотипического спектра.

Популяция: Семьи, имеющие право на участие в этом исследовании, - это семьи, в которых есть по крайней мере 2 человека с критериями БА (клиническими или невропатологическими) с началом до 65 лет. Срок включения 3 года. Это многоцентровое исследование объединяет 23 клинических центра. Количество включений – 50 новых семей в год.

Метод: Расширение и описание семей с неизвестными генетическими причинами, включение новых семей с аутосомно-доминантным БА. Последовательные этапы проекта следующие:

(i) Тщательная фенотипическая характеристика для документирования семейного анамнеза и характеристики пробандов и пострадавших родственных субъектов в соответствии со стандартизированным протоколом для клинических, нейропсихологических, биологических (определение биомаркеров в плазме и спинномозговой жидкости) и данных визуализации (МРТ, TEMP).

(ii) Идентифицировать известные генетические причины (PSEN1/2, APP) в новых аутосомно-доминантных семьях.

(iii) Расширенный анализ родословных семей с неизвестными генетическими причинами.

(iv) Идентифицировать новые генетические причины в этих семьях, отрицательные для известных мутаций.

В этом исследовании используются 3 метода:

• пангеномный поиск выполняется для микроизменений (вариантов числа копий или CNV) методом сравнительной геномной гибридизации (CGH) с высоким разрешением (в среднем 10 кб).
• потенциальные мишени затем подтверждаются исследованием больших контрольных популяций, внутрисемейной косегрегацией и функциональной валидацией.

• остальные семейства в конце этой стадии будут охарактеризованы с помощью высокопроизводительного секвенирования всех экзонических областей.

  (v) Последующее исследование пациентов и братьев и сестер с двумя целями:

• оценка течения заболевания и последствий (индивидуальных, семейных и социальных);
• возникновение новых случаев БА в семье.

(vi) Невропатологическое описание с потенциально новым описанием атипичных случаев БА.

Результаты и последствия. Идентификация новых генетических причин БА имеет важное значение для завершения механизмов амилоидергической гипотезы. Этот проект полезен для продвижения рекомендаций по генетической диагностике БА во Франции.