A fiatalon kezdődő Alzheimer-kór mendeli formáinak genetikája (GMAJ)

A fiatalon kezdődő Alzheimer-kór mendeli formáinak genetikája (GMAJ projekt)

Bevezetés: Az Alzheimer-kór (AD) autoszomális domináns formáit a fiatal kor jellemzi. Franciaországban a prevalenciát körülbelül 1000 esetre becsülték. A fenotípusos expresszió: A fenotípusos expresszió változatos, demenciát, spasztikus paraplegiát, korai extrapiramidális szindrómát, ataxiát vagy stroke-ot, amelyet súlyos agyi amiloid angiopátia okoz. A neuropatológiai expresszió változatosságát vatta plakkok, Lewy neuritokkal rendelkező Lewy testek és súlyos agyi amiloid angiopátia jelenléte mutatja.

A mendeli formák vizsgálata meghatározó az AD és a kapcsolódó betegségek fiziopatológiai megértésében, mivel az érintett gének megváltozása elegendő a betegség kialakulásához. AD-ben ezen genetikai okok azonosítása lehetővé teszi az amiloid hipotézis megfogalmazását, amely az Ab-peptiddel kapcsolatos jelenlegi terápiás fejlesztések alapja. Jelenleg három gént (APP, PSEN1, PSEN2) azonosítanak a korai kezdetű mendeli formákban, és ezek mutációi a 139 francia család 80%-ában érintettek, 1993 óta az U614 és az Alzheimer-kór Nemzeti Referenciaközpontja keretében fiatal alanyokon vizsgálták (CNR-MAJ). Ezek az eredmények a GMAJ projekt mellett szólnak, és két fő céljuk van:

(i) új gének azonosítása a mendeli AD formákban anélkül, hogy az ismert géneken kimutatható változás következne be.

(ii) az ismert mutációkkal kapcsolatos fenotípusok és genotípusok korrelációja, valamint a fenotípusos spektrum leírásának kiterjesztése.

Populáció: A vizsgálatban részt vehetnek azok a családok, amelyekben legalább 2 AD-kritériumok (klinikai vagy neuropatológiai) szenvedő egyén 65 éves kor előtt jelentkezett. A felvétel időtartama 3 év. Ez a többközpontú vizsgálat 23 klinikai központot foglal magában. A felvételi szám évente 50 új család.

Módszer: Ismeretlen genetikai okú családok kiterjesztése és leírása, autoszomális domináns AD-s családok bevonása. A projekt egymást követő lépései a következők:

(i) Alapos fenotípusos jellemzés a családtörténet dokumentálására, valamint a probandák és az érintett rokon alanyok jellemzésére a klinikai, neuropszichológiai, biológiai (biomarker meghatározás plazmában és agy-gerincvelői folyadékban) és képalkotó adatok (MRI, TEMP) szabványosított protokollja szerint.

(ii) Azonosítsa az ismert genetikai okokat (PSEN1/2, APP) új autoszomális domináns családokkal.

(iii) Ismeretlen genetikai okokkal rendelkező családok törzskönyvének kiterjesztése.

(iv) Azonosítson új genetikai okokat ezeken a családokon belül, amelyek negatívak az ismert mutációkra.

Ez a tanulmány 3 módszert használ:

• pangenomikus keresést végeznek mikroelváltozásokra (másolatszám-változatok vagy CNV) komparatív genomi hibridizációval (CGH) nagy felbontással (átlagosan 10 kb).
• A potenciális célpontokat ezután nagy kontrollpopulációk vizsgálatával, családon belüli koszegregációval és funkcionális validációval validálják.

• a fennmaradó családokat ennek a szakasznak a végén az összes exonikus terület nagy áteresztőképességű szekvenálása jellemzi.

  (v) A betegek és testvérek utóvizsgálata 2 céllal:

• a betegség lefolyásának és következményeinek (egyéni, családi és társadalmi) értékelése;
• új AD esetek előfordulása a családon belül.

(vi) Neuropathológiai leírás az atípusos AD esetek lehetséges újszerű leírásával.

Eredmények és következmények: Az AD új genetikai okainak azonosítása fontos az amiloiderg hipotézis mechanizmusainak kiteljesítésében. Ez a projekt hasznos az AD genetikai diagnosztizálására vonatkozó irányelvek népszerűsítéséhez Franciaországban.