孟德尔形式的年轻阿尔茨海默病的遗传学 (GMAJ)

孟德尔形式的年轻阿尔茨海默病的遗传学（GMAJ 项目）

简介：常染色体显性遗传形式的阿尔茨海默病 (AD) 的特点是发病年龄小。 在法国，患病率估计约为 1000 例。 表型表现：表型表现多样，伴有痴呆、痉挛性截瘫、早期锥体外系综合征、共济失调或重度脑淀粉样血管病引起的中风。 神经病理学表达的多样性通过棉绒斑、路易体与路易轴突和严重的脑淀粉样血管病的存在得到证实。

孟德尔形式的研究对于 AD 和相关疾病的生理病理学理解具有决定性意义，因为所涉及的那些基因的改变足以引起疾病。 在 AD 中，对这些遗传原因的鉴定允许制定淀粉样蛋白假说，这是当前关于 Ab 肽的治疗发展的基础。 目前三个基因（APP、PSEN1、PSEN2）以早发性孟德尔形式被鉴定出来，它们的突变涉及 139 个法国家庭中的 80%，自 1993 年以来在 U614 和阿尔茨海默病国家参考中心的框架内对年轻受试者进行了研究(CNR-MAJ)。这些结果是支持 GMAJ 项目的论据，有两个主要目标：

(i) 识别孟德尔 AD 形式的新基因，而不对已知基因进行可检测的改变。

(ii) 将与已知突变相关的家族内的表型和基因型相关联，并扩展表型谱的描述。

人群：符合本研究条件的家庭是指至少有 2 个人符合 AD 标准（临床或神经病理学）并且在 65 岁之前发病的家庭。 纳入期限为 3 年。 这项多中心研究对 23 个临床中心进行了分组。 纳入数量为每年 50 个新家庭。

方法：扩展和描述遗传原因不明的家系，纳入新的常染色体显性 AD 家系。 该项目的后续步骤如下：

(i) 根据临床、神经心理学、生物学（血浆和脑脊液中的生物标志物测定）和成像数据（MRI、TEMP）的标准化方案，进行彻底的表型表征，以记录家族史并表征先证者和受影响的相关受试者。

(ii) 确定具有新的常染色体显性家族的已知遗传原因（PSEN1/2、APP）。

(iii) 扩大对遗传原因不明的家族谱系的分析。

(iv) 确定这些家族中对已知突变呈阴性的新遗传原因。

本研究使用 3 种方法：

• 通过具有高分辨率（平均 10 kb）的比较基因组杂交 (CGH) 对微改变（拷贝数变异或 CNV）执行泛基因组搜索。
• 然后通过研究大型对照人群、家族内共隔离和功能验证来验证潜在目标。

• 这一阶段结束时剩下的家族将通过对所有外显子区域进行高通量测序来表征。

  (v) 以 2 个目标对患者和兄弟姐妹进行跟进研究：

• 评估病程和后果（个人、家庭和社会）；
• 家庭内出现新的 AD 病例。

(vi) 神经病理学描述以及对非典型 AD 病例的潜在新颖描述。

结果和后果：确定 AD 的新遗传原因对于完成淀粉样蛋白假说的机制非常重要。 该项目有助于在法国推广 AD 基因诊断指南。