일본뇌염 치료를 위한 정맥면역글로불린의 안전성 및 유효성 연구

일본 뇌염(JE)은 전 세계적으로 가장 중요한 유행성 뇌염으로 매년 약 35-50,000건의 사례와 10-15,000건의 사망을 초래합니다. 생존자 중 절반은 심각한 신경정신과적 후유증을 가지고 있어 이를 감당할 수 없는 지역사회에 큰 사회경제적 부담을 안겨줍니다. JE 바이러스(JEV, flavivirus 속, Flaviviridae과)는 코어 단백질과 11KB의 단일 가닥 포지티브 센스 RNA로 구성된 뉴클레오캡시드를 둘러싸는 50nm 지단백질 외피를 가지고 있습니다. 게놈은 5' 및 3' 비번역 영역(UTR), 3개의 구조 단백질(코어 - C, 프리멤브레인 - prM 및 엔벨로프 - E) 및 7개의 비구조(NS) 단백질에 대한 단일 오픈 리딩 프레임 인코딩 유전자를 가지고 있습니다. . E 단백질은 바이러스 부착 및 세포 진입에 중요하며 NS1 및 NS3와 함께 면역 반응의 주요 표적입니다.

JEV는 모기, 특히 Culex 종에 의해 새, 돼지 및 기타 척추동물 사이에 풍토병 주기로 전염되는 절지동물 매개 바이러스(arbovirus)입니다. 아시아의 영향을 받는 지역의 거의 모든 인구가 성인 초기에 감염되지만 소수(300명 중 약 1명)만이 임상 특징을 나타냅니다. 이는 비특이성 열성 질환에서부터 발작 및 두개내압 상승의 임상 징후가 흔하고 예후가 좋지 않은 중증 수막뇌염에 이르기까지 다양합니다. 또한 JEV는 소아마비와 같은 이완성 마비를 유발합니다. 아시아 전역에 걸친 JEV의 4가지 유전자형의 분포는 임상 역학을 설명하는 것으로 생각되었지만, 현재는 동남아시아에서 바이러스의 기원을 반영하고 여기에서 퍼진 것으로 생각됩니다. 그러나 게놈의 미묘한 차이는 플라비바이러스의 신경학적 표현을 결정하는 데 중요할 수 있습니다.

JEV에 대한 백신이 있지만 비용과 생산 문제로 인해 필요한 많은 사람들이 사용할 수 없습니다. 이러한 어려움을 극복하기 위한 진전이 이루어지고 있으며 새로운 백신이 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 실제로 네팔은 JE에 대해 SA14-14-2 약독화 생백신을 1회 접종하는 데 앞장서 왔습니다. 그러나 아시아 전역에 계속 퍼지고 있으며 치료가 없습니다. 인터페론-α(IFN-α)는 JEV 감염에 대한 선천적 반응의 일부로 생산되며 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 가지고 있어 가장 유망한 치료법으로 여겨졌습니다. 그러나 무작위 위약 대조 시험에서는 재조합 IFN-α2a를 1,000만 단위/m2/일로 투여해도 결과가 개선되지 않는 것으로 나타났습니다. JE의 발병기전은 완전히 이해되지 않았지만 다른 양성 감각 RNA 바이러스 뇌염과 비교하여 바이러스 세포병리학 및 면역병리학의 혼합을 포함할 가능성이 있습니다. JEV에서 스테로이드의 역할은 태국의 한 무작위 위약 대조 시험에서 조사되었습니다. 어떤 이점도 보여주지 못했습니다.

IVIG는 현재 JE의 결과를 개선할 수 있는 최상의 가능성 중 하나를 제공합니다. 그것은 JE를 포함한 플라비바이러스 뇌염 환자에게 추정적으로 사용되었으며 두 가지 방식으로 작용하는 것으로 가정됩니다. 플라비바이러스가 풍토병인 국가에서 생산된 IVIG는 대부분의 인구가 바이러스에 노출되었기 때문에 높은 역가의 특정 중화 항체를 포함합니다. , 따라서 항체가 있습니다. 또한 IVIG는 특히 전염증성 사이토카인(예: 가와사키병)의 억제를 통해 비특이적 항염증 특성을 가지고 있습니다. 우리는 JE에서 IVIG의 역할을 조사하고 전 염증성 사이토카인에 미치는 영향도 조사하는 것을 목표로 합니다.

일본 뇌염의 중증 질환에 대한 항체의 역할: JE의 체액성 면역 반응은 잘 특성화되어 있습니다. 질병이 1차 감염으로 인한 경우(즉, JEV가 개인이 감염된 최초의 플라비바이러스인 경우) 신속하고 강력한 IgM 반응이 감염 수일 이내에 혈청 및 CSF에서 발생합니다. 7일까지 대부분의 환자는 역가가 상승했습니다. 바이러스를 분리하려는 시도는 일반적으로 이러한 환자에서 음성입니다. 그러나 IgM 반응 탑재 실패는 양성 바이러스 격리 및 치명적인 결과와 관련이 있습니다. JEV에 대한 항체는 아마도 바이러스가 혈액 뇌 장벽을 통과하기 전인 바이러스 혈증 단계에서 바이러스 복제를 제한하여 숙주를 보호할 것입니다. 다른 플라비바이러스의 증거는 세포외 바이러스를 중화하고 항체 의존성 세포 독성에 의해 감염된 세포의 용해를 촉진하여 확립된 뇌염 동안 손상을 제한할 수도 있음을 시사합니다.

생존 환자에서 면역글로불린 클래스 전환이 일어나고 30일 이내에 대부분의 혈청과 CSF에 IgG가 있습니다. JEV의 무증상 감염은 또한 혈청 내 IgM 상승과 관련이 있지만 CSF에서는 그렇지 않습니다. 2차 감염(즉, 이전에 다른 플라비바이러스(예: 뎅기열 감염 또는 황열병 예방접종)에 감염된 적이 있는 사람) 플라비바이러스 그룹 공통 항원에 대한 기형 반응이 있습니다. 항체 활성화의 이차 패턴은 IgG의 초기 상승과 이후 IgM의 느린 상승을 특징으로 합니다.

일본 뇌염의 염증: JE의 부검에서 뇌는 일반적으로 실질의 울혈과 함께 부종이 있습니다. 소뇌 및 uncal herniation이 일반적입니다. 조직병리학적으로 JE는 대식세포, 호중구 및 림프구의 모집과 함께 혈관주위 염증을 특징으로 합니다. 척수의 기저핵과 전각 세포가 특히 영향을 받아 파킨슨증과 소아마비 같은 이완성 마비에 대한 병리학적 연관성을 제공하며 이는 볼 수 있습니다. 바이러스 항원은 소교 세포, 성상 세포 및 혈관 내피 세포도 감염되지만 주로 뉴런에 있습니다. 생존이 7일 이상 연장되면 일반적으로 부종으로 둘러싸인 작은 또는 중간 크기의 동맥 영역에서 무세포 괴사 영역이 보입니다.

일본뇌염의 면역병리학: JE의 발병기전은 불완전하게 이해되어 있지만, 이용 가능한 증거에 따르면 생쥐의 림프융모막 수막염 바이러스(LCMV)를 포함한 다른 많은 양성 감각 RNA 바이러스 뇌염과 마찬가지로 Sindbis 바이러스, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스에는 바이러스 세포 병리학뿐만 아니라 면역 매개 손상이 있습니다.

일본 뇌염의 전염증성 사이토카인 반응: 예비 연구에서 아래에 자세히 설명된 바와 같이, 전염증성 사이토카인 반응이 JE의 면역병리학에 중요한 기여를 할 수 있다는 증거가 축적되고 있습니다. 연구된 사이토카인 중 인터루킨(IL)-6, IL-8 케모카인(CXC 모티프) 리간드(CXCL-8) 및 종양 괴사 인자(TNF)-α는 치명적인 결과와 관련이 있는 것으로 보입니다. 다른 플라비바이러스, 특히 웨스트 나일 바이러스로 인한 뇌염에서 다른 사이토카인과 케모카인의 중요성에 대한 새로운 증거도 있습니다. 전 염증성 반응이 해로울 수 있는 몇 가지 메커니즘이 있습니다. 최근 연구에 따르면 바이러스 CNS 감염에 대한 반응으로 뉴런, 미세아교세포, 성상세포 및 모집된 대식세포에 의해 생성되는 IL-6가 뇌혈관 장벽(BBB)의 투과성을 증가시켜 간질성 대뇌 부종을 유발하고 두개내 압력. TNF-α는 미세아교세포, 성상세포 및 대식세포에 의해 생성됩니다. 여러 전 염증 특성에는 클래스 I 및 II MHC 발현의 상향 조절, 세포 부착 분자의 상향 조절, BBB의 투과성 증가, 산화질소(NO) 생산으로 이어지는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 상향조절이 포함됩니다. 고농도에서 NO는 CNS 세포에 직접적으로 독성이 있어 산화 손상 및 세포 사멸을 유발합니다. 최근의 증거는 초기 사이토카인 및 케모카인 반응이 바이러스가 CNS에 들어가기 위해 혈액 뇌 장벽을 가로질러 들어가는지 여부를 결정하는 데에도 중요할 수 있음을 시사합니다. 웨스트 나일 바이러스 감염에 대한 한 연구에서, 바이러스 이중 가닥 RNA를 인식하는 Toll-like receptor 3(Tlr3)이 결핍된 마우스는 치명적인 감염에 상대적으로 저항력이 있었습니다. 이는 야생형 마우스에 비해 감소된 사이토카인 생산(특히 TNF-α 및 IL-6) 및 말초에서의 바이러스 부하 증가와 관련이 있습니다. TNF-α 수용체 1 신호는 바이러스에 의한 Tlr3 자극 시 혈액 뇌 장벽 손상에 필수적인 것으로 밝혀졌습니다. 바이러스에 감염된 세포에 영향을 미치는 것 외에도 CNS의 염증 반응은 감염되지 않은 세포를 손상시켜 방관자 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 플라비바이러스에 의해 유발된 CNS 염증에서 케모카인 수용체 CCR5 및 그의 리간드 CCL5(활성화 시 조절되는 RANTES로도 알려짐, 일반적으로 T 세포가 발현되고 분비됨)의 중요성은 최근 West의 마우스 모델에서 현저한 상향 조절에 의해 나타났습니다. 나일 바이러스 감염. 이것은 CD4+ 및 CD8+ T 세포, 자연 살해자(NK)1.1+의 CNS 침윤과 관련이 있었습니다. 수용체를 발현하는 세포 및 대식세포. 병인에서 CCR5의 중요성은 CCR5-/- 마우스의 감염이 빠르고 균일하게 치명적인 사망률 연구에 의해 확립되었습니다. 중요하게도, 우리의 최근 연구(아래 참조)는 CCL5가 JE가 있는 사람의 혈장에서도 상승했으며, 높은 수치는 치명적인 결과와 관련이 있음을 발견했습니다.

JE가 있는 사람을 대상으로 한 임상 연구와 플라비바이러스 뇌염의 동물 모델을 대상으로 한 병행 연구에서 증가된 전염증성 사이토카인이 JE에서 중요하고 나쁜 결과와 관련이 있는 것으로 나타났지만 이 강력한 전염증성 반응의 제어가 결과를 개선합니다. 우리는 네팔에서 JE가 있는 어린이를 대상으로 IVIG 효능의 안전성, 내약성 및 면역학적 지표에 대한 파일럿 이중 맹검 위약 대조 연구를 수행한 후 더 큰 규모의 효능 연구를 수행할 것입니다.

예비 연구: 솔로몬 교수는 1994년부터 JE 및 관련 플라비바이러스를 연구해 왔습니다. 그의 그룹과 협력자들의 지원으로 그는 JEV가 대부분의 남아시아와 동남아시아에서와 마찬가지로 베트남에서 바이러스성 뇌염의 가장 중요한 원인임을 보여주었습니다. 그는 발작과 두개내압 상승이 감염의 흔한 임상 증상임을 보여주었다. 말레이시아의 동료들과 협력하여 JE가 발생하는 시골 환경에서 JE를 진단하기 위한 간단한 신속 진단 테스트를 개발하고 현장 테스트했습니다. 이 검사는 또한 JE를 아시아에서 유행하는 관련 플라비바이러스인 뎅기열과 구별할 수 있었습니다. 뎅기열은 출혈성 질환의 원인으로 더 잘 알려져 있지만, 솔로몬 교수와 그의 연구팀은 뎅기열이 신경계 질환의 중요한 원인이기도 함을 보여주었다. 솔로몬 교수는 또한 JEV가 뇌염뿐만 아니라 소아마비와 같은 급성 이완 마비를 나타낼 수 있으며 최근에는 웨스트 나일 바이러스에 감염된 성인에서도 인식되고 있음을 보여주었습니다. 인간에 대한 I/II상 연구와 함께 시험관 내 및 생체 내 데이터를 기반으로 솔로몬 교수는 JE가 있는 어린이를 대상으로 인터페론 α-2b에 대한 무작위 위약 대조 시험을 수행했습니다(JE에 대해 수행된 유일한 항바이러스 시험). 그러나 연구 결과 결과가 개선되지 않은 것으로 나타났습니다. JE의 임상 역학에 대한 바이러스 유전적 다양성의 가능한 기여를 탐구하기 위해 솔로몬 교수는 아시아 전역에서 바이러스의 분자 진화를 조사했으며 바이러스가 아마도 인도네시아와 말레이시아 지역에서 유래했으며 여기에서 다른 유전자형으로 진화했음을 보여주었습니다. , 가장 최근에는 아시아 전역에 퍼졌습니다.

리버풀 그룹은 최근 JE의 염증을 조사하기 시작했습니다. 인간과 마우스 모델에 대한 최근의 병리학적 연구는 염증 반응의 중요성을 확인하고 혈관 내피에 손상이 있을 수 있음을 시사합니다. JE가 있는 인간의 전염증성 및 항염증성 사이토카인에 대한 연구에 따르면 CSF 수준의 인터루킨(IL)-6, 종양 괴사 인자(TNF)-α, 인터페론(IFN)-α 및 케모카인 CXCL8(IL- 8) 생존한 환자보다 사망한 환자에서 더 높았다. IFN-γ와 산화질소(NO)는 사망 사례와 생존자의 뇌척수액에서도 검출되었습니다. 이러한 발견은 TNF-α 및 CXCL8에 대한 다른 조사관의 관찰을 확장하여 JE에서 강력한 전 염증 반응이 불량한 결과와 관련이 있음을 나타냅니다. 또한 CCL5(RANTES)는 JE가 있는 사람의 혈장에서 발현되며 높은 혈장 수치는 치명적인 질병과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 다른 flavivirus encephalitides의 임상 데이터는 염증이 병인에 기여할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 예를 들어, 웨스트 나일 바이러스에 감염된 면역억제 이식 환자는 면역적격 환자보다 늦게 중추신경계 질환이 발생합니다. 사이토카인은 단독으로 작용하지 않으며 실제로 다능성과 생물학적 반응의 중복성은 그 특징 중 하나입니다. 최근의 마이크로어레이 실험은 광범위한 분자가 CNS 염증 상태에서 상향 조절됨을 보여줍니다. 또한 리버풀 그룹은 항체 반응과 결과 사이의 관계를 연구했습니다. 다른 조사자들과 함께 우리는 혈청 및 CSF에 항체의 존재가 생존과 관련이 있음을 보여주었습니다.

네팔의 JE: 일본 뇌염은 1978년 네팔에서 처음으로 기록되었으며 현재 24개 지역에서 유행하고 있습니다. 처음 나타난 이후로 26,667건 이상의 사례와 5,381건의 사망이 발생했습니다. 초기 사망률 수치는 최대 60%로 인용되었지만 최근에는 15세 미만의 사망률이 약 20%로 개선되었습니다. 이환율은 약 50%로 생각됩니다. 이 질병에 대한 우려의 결과로 1999년 3개 지역에서 일본뇌염 예방접종이 실시되었으며 현재는 영향을 받는 대부분의 지역으로 확대되었습니다. 또한 정부는 2001년에 Terai 지역에서 약 200,000마리의 돼지에게 예방접종을 실시했습니다. 이러한 성공에도 불구하고 여전히 진행 중인 JE 사례가 있습니다. 2006년에는 292건의 확진 사례와 1481건의 원인 불명의 AES 사례가 있었습니다. 이 수치는 병참 문제, 입원 전 사망, 쌍 혈청 및 CSF 샘플로 JE 진단을 확인하는 데 어려움으로 인해 실제 사례 수보다 적을 수 있습니다. 네팔의 JE 동물 숙주에 대한 최근 혈청 감시는 바이러스가 여전히 야생에 존재하고 남아있을 가능성이 있음을 분명히 보여줍니다. 혈청 유병률은 돼지에서 48%(102/212), 오리에서 27%(15/56), 말에서 50%(6/12)였습니다. 따라서 JE는 여전히 네팔의 주요 공중 보건 문제이며 더 나은 치료법을 개발해야 할 필요성이 절실합니다. 현재 IVIG는 네팔에서 길랭-바레 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증을 포함한 다양한 소아 질환을 치료하는 데 사용되고 있습니다.

JE에서 IVIG를 사용하는 근거: 현재 JE 또는 실제로 모든 플라비바이러스 뇌염에 대한 항바이러스 또는 면역 조절 치료가 없습니다. 위에 요약된 바와 같이, 인터페론 알파와 덱사메타손을 사용하여 수행된 유일한 시험은 어떠한 이점도 보여주지 못했습니다. 전임상 연구 및 인간에 대한 관찰 연구(아래 참조)의 데이터를 기반으로 IVIG는 현재 항바이러스 및 항염증 특성을 통해 치료에 대한 최상의 희망을 제공합니다.

IVIG의 확립된 소아과 용도: IVIG는 길랭-바레 증후군, 가와사키병, 면역성 혈소판 감소증 및 피부근염을 비롯한 여러 소아 면역 매개 질환에 대한 표준 치료제로 확립되었습니다. 가와사키병에서 T 세포 및 B 세포 활성화는 IVIG에 의해 하향 조절됩니다. 혈소판감소성 자반증에서 FCγ 수용체의 차단은 중요한 것으로 생각되며, 이는 분비 사이토카인의 하향 조절을 초래할 수 있습니다. Guillain-Barre 증후군 및 피부근염에서 보체 결합의 억제 및 막용해성 공격 복합체 형성의 예방은 IVIG 작용의 가능한 메커니즘입니다. 또한 IVIG는 IVIG의 중화 항체가 중요하다고 생각되는 여러 소아 바이러스 감염의 치료 및 예방에 사용되었습니다. IVIG는 만성 엔테로바이러스 수막뇌염을 동반한 저감마글로불린혈증 또는 무감마글로불린혈증이 있는 어린이를 치료하고 나중에 예방하는 데 사용되었습니다. 중요하게도, X-연관 무감마글로불린혈증 및 장내 바이러스 수막뇌염이 있는 어린이는 집중적이고 장기적인 IVIG 요법으로 치료를 받고 오래 지속되는 임상 및 바이러스 완화(음성 CSF 바이러스 배양 및 PCR)를 달성했습니다. 그러나 환자는 IVIG를 점점 줄였을 때 재발했으며, 이는 이 상태에서 IVIG의 주요 유익한 역할을 나타냅니다. 지도부딘 요법으로 치료받은 AIDS가 있는 영유아에게 IVIG 주입은 심각한 세균 감염의 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다(IVIG 그룹 16.9% 대 위약 그룹 24.3%(상대 위험도, 0.60; 95% 신뢰 구간, 0.35~1.04; p = 0.07). 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염에서 면역글로불린 요법은 이전에 건강했던 102명의 어린이를 대상으로 한 무작위 대조 시험(RCT)에서 안전하고 일반적으로 내약성이 좋은 것으로 나타났습니다. 심한 질병. IVIG를 사용한 수동 면역화에 대해 확립된 다른 적응증에는 파보바이러스 B19 감염이 포함됩니다.

플라비바이러스 뇌염에서 IVIG의 사용: 다른 향신경성 플라비바이러스와 마찬가지로 JEV가 세포 매개 면역 반응보다 항체 매개 면역 반응에 더 민감할 수 있다는 강력한 증거가 있습니다. JEV 및 기타 향신경성 플라비바이러스의 경우 바이러스 제거는 비신경성 바이러스와 달리 세포용해 T 세포 활동에 의존하지 않습니다. 최종적으로 분화된 세포인 뉴런은 MHC-1을 발현하지 않아 CD8 T 세포에 의해 용해되고 대체되지 않습니다. 동물 데이터는 항체 매개 면역의 중요성을 뒷받침합니다. 한 연구에서 Konishi et. 알. 중화 항체 반응 또는 세포독성 T 림프구 반응을 유도하는 JEV 단백질을 암호화하는 플라스미드 DNA로 면역화된 마우스에 치사량의 바이러스를 복강 내 투여했습니다. 그들은 중화 항체가 말초 부위에서 뇌로의 바이러스 확산을 방지하고 항체 매개 보호 메커니즘이 세포 독성 T 세포 반응보다 더 효율적이라는 것을 보여주었습니다. 이러한 발견은 항외피 단백질 항체가 JEV 챌린지 모델에서 가장 중요한 보호 구성 요소임을 보여주는 이전 연구와 보다 최근의 수동 항체 전달 실험을 뒷받침했습니다. 쥐에 대한 시험관 내 작업은 진드기 매개 뇌염을 유발하는 플라비바이러스를 예방하기 위해 예방적으로 투여된 IVIG에 대한 보호 역할과 치료제로 사용될 때 보호 효과를 보여줍니다. 여러 그룹의 작업에서 바이러스가 CNS에 진입하기 전인 바이러스 혈증 단계에서 특정 항 웨스트 나일 바이러스 항체를 포함하는 IVIG를 사용하면 극적인 100% 생존이 나타났습니다. 진드기 매개 뇌염에 대한 유사한 연구는 생존에 100% 영향을 미쳤습니다. 플라비바이러스 뇌염의 동물 모델에서 말초에 항체를 투여하면 바이러스가 중추신경계에 들어간 후에도 중화된다는 좋은 데이터가 있습니다.

임상 데이터: 플라비바이러스 뇌염에서 항체 치료의 역할을 뒷받침하는 전임상 데이터로 인해 항체 치료(IVIG 형태)도 JE 및 웨스트 나일 뇌염에서 온정적으로 사용되었습니다. 또한 IVIG는 현재 미국 국립보건원(NIH)이 후원하는 무작위 위약 통제 시험(Solomon 교수가 과학 운영 위원회에 속함)에서 웨스트 나일 뇌염에 대해 조사되고 있습니다.

IVIG는 JE를 이탈리아 병원에 제출한 베트남에서 귀국하는 49세 여행자에게 사용되었습니다. IVIG는 또한 이스라엘에서 5명의 환자와 미국에서 3명의 환자에게서 웨스트 나일 바이러스 감염을 치료하는 데 사용되었습니다. IVIG는 또한 심각한 부작용 없이 미국에서 웨스트 나일 바이러스 감염에 대한 위약 대조 시험에서 평가되었습니다.

용량에 대한 근거: IVIG의 가장 일반적으로 사용되는 용량은 2g/kg이며, 단일 주입으로 제공되거나 5일 동안 400mg/kg으로 나누어 투여됩니다. 가와사키병에서는 10시간 주입으로 2g/kg이 잘 견디며 가장 효과적인 요법인 것으로 나타났습니다. 소아 및 성인의 길랭-바레 증후군에서 약물은 가장 흔히 5일에 걸쳐 투여되며, 이는 플라비바이러스 뇌염 환자에게 사용되어 왔으며 본 연구에서 사용될 것입니다.

약물 및 개입: 등록 기준을 충족하는 어린이는 무작위로 IVIG(Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.)에서 5일 동안 400mg/kg/일 또는 동등한 부피의 0.9% 생리 식염수로 이중 맹검 방식으로 수액 치료를 제공하는 확립된 기술을 사용합니다.

약물 제시: 우리는 Reliance Biophamaceuticals Pvt.에서 생산하는 Immunorel™ 정맥 면역글로불린을 사용할 것입니다. Ltd., 중국에서 제조되며 카트만두 순다라에 있는 예티켐 약국과 카트만두 마하라즈군즈에 있는 슈리란 약국을 통해 구입할 수 있습니다. 현재 네팔에서 가장 많이 사용되는 IVIG 제품입니다.

아시아의 대부분의 다른 지역과 마찬가지로 중국에서 JE의 혈청 유병률이 높습니다. 10세까지 어린이의 약 1/3이 JEV에 대한 중화 항체를 갖고 성인이 되면 대다수의 인구가 노출됩니다. 플라비바이러스가 풍토병인 지역의 IVIG에는 상당한 양의 중화 항체가 포함되어 있음을 보여주는 광범위한 데이터가 있습니다. 예를 들어 이스라엘의 IVIG에는 웨스트 나일 바이러스에 대한 중간 수준에서 높은 수준의 중화 항체가 포함되어 있습니다. 웨스트 나일 바이러스가 미국에서 몇 년 동안만 유통되었지만 일부 IVIG 로트에서 높은 수준의 중화 항체가 발견되었습니다.

아시아의 IVIG에서 항-JEV 중화 항체: 우리는 최근 PRNT(plaque reduction neutralization assay)50를 사용하여 인도와 중국의 다양한 IVIG 제품에서 중화 항체 역가를 조사했습니다. 이 연구에서 우리는 영국의 IVIG에는 항체가 포함되어 있지 않으며 JEV에 대한 백신을 접종한 실험실 작업자의 혈청에는 소량의 중화 항체가 포함되어 있음을 발견했습니다. 대조적으로 Bharrat, Hualan, Sichun 및 Reliance 회사에서 제조한 IVIG는 모두 중화 항체 역가가 400분의 1보다 컸고 Reliance는 750분의 1에 가까운 가장 큰 역가를 가졌습니다.

Immunorel™은 투명한 무색 바이알에 포장되어 있으며 2개의 팩 크기로 제공되며 각 팩에는 0.05g/ml(즉, 50mg/ml) 용량의 IVIG가 들어 있습니다. 사용 가능한 바이알은 50ml(2.5g 함유)와 100ml(5.0g)입니다.

따라서 어린이는 Immunorel™ 용액 8ml/kg/일 또는 0.9% 생리식염수 8ml/kg/일에 해당하는 IVIG 400mg/kg/일을 투여받게 됩니다.

약동학: 다양한 IVIG 제제에 대한 분포 연구가 수행되었습니다. (주입의 합병증으로) 무균성 수막염이 발생한 환자에 대한 연구에서 2g/kg을 2회 분할 용량으로 정맥 주사한 후 혈청 수치가 5배 증가한 다음 혈관외 재분배가 진행됨에 따라 다음 72시간 동안 50% 감소했습니다. 장소. 21-28일에 전처리 수준에 도달했습니다. 반감기는 18~32일로 천연면역글로불린과 유사하였다. 주입 후 처음 48시간 동안 CSF 농도는 1.5~7배 증가했지만 일주일 이내에 정상으로 돌아왔습니다. 혈액-뇌-장벽이 무너지기 때문에 바이러스성 수막뇌염 또는 심지어 뇌척수염 환자에서 CNS 침투가 예상될 수 있습니다. IVIG의 대사는 면역글로불린과 면역글로불린 복합체가 분해되는 세망내피계의 세포에서 발생합니다.

정상 피험자를 대상으로 한 Immunorel® 연구에 따르면 정맥 주사 직후 최고 혈청 농도가 발생하며 용량과 관련이 있습니다. 24시간 이내에 용량의 최대 30%가 이화작용 및 분포에 의해 제거될 수 있습니다. 분포에 관한 데이터는 IVIg가 혈관내(60%) 및 혈관외(40%) 공간 전체에 분포함을 시사합니다. 면역글로불린의 혈청 반감기는 21~29일입니다.

정맥 면역글로불린과 관련된 반응: 정맥 면역글로불린에 대한 반응은 주입 속도와 관련된 경향이 있으며 주입 첫 1시간 동안 발생할 가능성이 가장 높습니다. 주입하는 동안 정기적으로 환자의 활력 징후와 일반 상태를 모니터링합니다. 보고된 반응 유형에는 복통, 두통, 흉부 압박감, 안면 홍조 또는 창백, 화끈거림, 호흡곤란, 비 두드러기성 피부 발진, 가려움증, 저혈압, 메스꺼움 또는 구토가 포함됩니다. IVIG 주입 중 이러한 반응이 발생하면 환자가 임상적으로 호전될 때까지(5~10분) 주입을 일시적으로 중단한 다음 천천히 느린 속도로 조심스럽게 다시 시작합니다. 일부 환자는 메스꺼움, 구토, 흉통, 경직, 현기증 또는 다리 통증과 같은 IVIG에 대한 지연성 부작용이 발생할 수 있습니다. 이러한 부작용은 주입이 중단된 후 발생하지만 일반적으로 24시간 이내에 발생합니다. 두드러기, 혈관 부종, 기관지 경련 또는 저혈압과 같은 IVIG에 대한 진정한 과민 반응은 매우 드물게 발생합니다. IVIG 투여 후 아나필락시스 반응이 발생하면 주입을 중단하고 아드레날린, 산소, 항히스타민제 및 스테로이드로 치료를 시작합니다. 용혈성 빈혈 및 호중구감소증이 IVIG 치료와 관련하여 드물게 보고되었습니다. IVIG를 투여한 소수의 환자에서 혈청 트랜스아미나제(AST, ALT, 감마 GT)의 경증 및 중등도 상승이 관찰되었습니다. 이러한 변화는 일시적이며 간염 전파와 관련이 없습니다. 무균성 수막염 증후군(AMS), 혈전정맥염, 신기능 장애 및 급성 신부전과 같은 드문 합병증이 IVIG를 투여받은 환자에서 발생했습니다. 연구 동안 간 및 신장 기능을 모니터링할 것이다.

Immunorel™과 관련된 반응:

나. 1차 면역 결핍증: 면역결핍 증후군 환자에게 400mg/kg 체중의 월간 용량으로 IVIG를 투여한 경우, 보고된 반응은 권태감, 현기증, 발열, 오한, 두통, 메스꺼움, 구토, 흉부 압박감, 호흡곤란 및 흉부였습니다. , 허리 또는 엉덩이 통증. 주입 부위의 가벼운 홍반도 일부 사례에서 보고되었습니다.

ii. 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP): ITP를 가진 성인 및 소아 환자에게 400mg/kg 체중의 용량을 투여했을 때, 전신 반응은 환자의 3% 미만에서만 관찰되었습니다. 모두 경미하고 일시적인 다른 증상으로는 흉부 압박감, 빈맥 감각 및 머리의 작열감이 있습니다. ITP 성인 및 소아 환자의 치료에 1000 mg/kg 체중의 용량을 단회 또는 연속 2일에 걸쳐 투여합니다. 부작용은 환자의 10% 미만에서만 보고되었습니다.

iii. 골수 이식: 이식 7일 및 2일 전과 이식 후 90일까지 매주 500mg/kg 체중에서 7% 미만의 환자에서 부작용이 보고되었습니다. 모든 반응은 두통, 홍조, 열 및 약간의 등 불편함을 포함하는 경미한 반응으로 분류되었습니다.

iv. 신장: 크레아티닌 및 혈액요소질소(BUN)의 증가는 주입 후 1~2일 내에 나타날 수 있습니다. 핍뇨 또는 무뇨증으로의 진행에는 투석이 필요할 수 있습니다. IVIG 치료 후 중증의 간헐적 이상반응은 다음과 같습니다: 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 근위 세뇨관 신병증, 삼투성 신증. 따라서 IVIG 치료를 시작하기 전에 적절한 수액을 사용하여 체액 감소를 교정하는 것이 필수적입니다. 혈액요소질소(BUN) 및/또는 혈청 크레아티닌의 측정은 IVIG의 초기 주입 전에 수행되어야 하며 이후 적절한 간격으로 소변 배출을 모니터링하면서 다시 수행되어야 합니다.

iv. 일반: IVIG에 대한 반응은 주입 속도와 관련이 있습니다. 매우 드물게 아나필락시양 반응이 근육내 또는 정맥내 면역글로불린에 심각한 알레르기 반응의 이전 병력이 없는 환자에서 발생할 수 있습니다.

변이원성, 발암성 및 생식 능력 손상: Gamma IV™에 대한 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 따라서 IVIG가 임산부에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼치거나 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려지지 않았습니다.

다른 약물과의 상호작용: IVIG와 다른 약물의 상호작용은 적절한 연구에서 확립되지 않았습니다. 수동적으로 획득한 항체는 약독화 생백신에 대한 반응을 방해할 수 있습니다. 따라서 이러한 백신의 투여, 예를 들어. 소아마비 또는 홍역의 경우 IVIG 주입 후 약 6개월까지 연기됩니다. 같은 이유로 면역글로불린은 백신을 접종한 후 최소 2주 동안 투여해서는 안 됩니다.

금기: IVIG는 면역 글로불린(인간)에 대해 아나필락시스 또는 심각한 전신 반응이 있는 것으로 알려진 개인에게 금기입니다. 선택적 lgA 결핍이 있는 개인은 존재할 수 있는 lgA에 대한 서버 반응을 경험할 수 있으므로 Gamma IV™를 받아서는 안 됩니다.

안전 경고: 제품이 혼탁한 경우 사용해서는 안 됩니다. 동결된 용액은 사용해서는 안됩니다. 일단 개봉한 바이알은 일부만 사용했더라도 폐기해야 합니다. IVIG는 근육내 및 피하 경로가 평가되지 않았으므로 정맥주사로만 투여해야 합니다.

용량 및 투여: 일반적으로 IVIG는 초기 속도로 0.01 ~ 0.02 ml/kg 체중/분의 속도로 30분 동안 단독으로 투여하는 것이 좋습니다. 체중 kg/분. IVIG는 환자가 받고 있는 다른 정맥 수액이나 약물과 혼합하지 않고 단독으로 별도의 라인으로 투여하는 것이 좋습니다. IVIG는 식염수와 호환되지 않습니다. 필요한 경우 희석, IVIG는 물에 5% 포도당으로 희석할 수 있습니다.