Estudo de Segurança e Eficácia da Imunoglobulina Intravenosa no Tratamento da Encefalite Japonesa

A encefalite japonesa (JE) é a encefalite epidêmica mais importante em todo o mundo, causando aproximadamente 35-50.000 casos e 10-15.000 mortes anualmente. Metade dos sobreviventes tem sequelas neuropsiquiátricas graves, representando um grande fardo socioeconômico para as comunidades que não podem pagar. O vírus JE (JEV, gênero flavivírus, família Flaviviridae) possui um envelope de lipoproteína de 50 nm envolvendo um nucleocapsídeo composto por proteína central e 11 KB de RNA de sentido positivo de fita simples. O genoma possui regiões não traduzidas (UTR) 5' e 3' e um único quadro de leitura aberta que codifica genes para três proteínas estruturais (core - C, pré-membrana - prM e envelope - E) e 7 proteínas não estruturais (NS) . A proteína E é crítica para a ligação viral e entrada nas células e, juntamente com NS1 e NS3, é um dos principais alvos da resposta imune.

O JEV é um vírus transmitido por artrópodes (arbovírus), transmitido em ciclo enzoótico entre aves, suínos e outros vertebrados por mosquitos, principalmente da espécie Culex. Quase toda a população nas partes afetadas da Ásia é infectada no início da idade adulta, mas apenas uma pequena proporção (cerca de 1 em 300) desenvolve características clínicas. Estes podem variar de uma doença febril inespecífica a uma meningoencefalite grave, na qual convulsões e sinais clínicos de aumento da pressão intracraniana são comuns, e carregam um mau prognóstico. Além disso, o JEV causa uma paralisia flácida semelhante à poliomielite. Acreditava-se que a distribuição dos quatro genótipos de JEV pela Ásia explicasse a epidemiologia clínica, mas agora é considerada um reflexo da origem do vírus no Sudeste Asiático e da propagação a partir daqui. No entanto, diferenças sutis no genoma podem ser importantes na determinação de apresentações neurológicas de flavivírus.

Embora existam vacinas contra o JEV, elas não estão disponíveis para muitas das pessoas que precisam delas, devido a questões de custo e produção. Progressos estão sendo feitos para superar essas dificuldades, e novas vacinas estão sendo usadas cada vez mais. De fato, o Nepal tem estado na vanguarda do uso de uma única dose de vacina viva atenuada SA14-14-2 para JE. No entanto, continua a se espalhar pela Ásia e não há tratamento. O interferon-α (IFN-α), produzido como parte da resposta inata à infecção por JEV e que possui atividade antiviral contra o vírus, foi considerado o tratamento mais promissor. No entanto, um estudo randomizado controlado por placebo mostrou que o IFN-α2a recombinante em 10 milhões de unidades/m2/dia não melhorou o resultado. A patogênese da EJ é incompletamente compreendida, mas em comparação com outras encefalites virais de RNA de sentido positivo, é provável que envolva uma mistura de citopatologia viral e imunopatologia. que não mostrou nenhum benefício.

Atualmente, a IVIG oferece uma das melhores possibilidades para melhorar o resultado na EJ. Tem sido usado presumivelmente em pacientes com encefalite por flavivírus, incluindo EJ, e postula-se que aja de duas maneiras: IVIG produzida em países onde os flavivírus são endêmicos contém altos títulos de anticorpos neutralizantes específicos, porque a maioria da população foi exposta ao vírus , e, portanto, têm anticorpos. Além disso, a IVIG tem propriedades anti-inflamatórias não específicas, particularmente através da supressão de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, na doença de Kawasaki). Nosso objetivo é examinar o papel do IVIG no JE e também observar seus efeitos nas citocinas pró-inflamatórias.

O papel do anticorpo na proteção contra doença grave na encefalite japonesa: A resposta imune humoral na EJ foi bem caracterizada. Quando a doença é causada por infecção primária (ou seja, quando o JEV é o primeiro flavivírus com o qual um indivíduo foi infectado), uma resposta rápida e potente de IgM ocorre no soro e no LCR poucos dias após a infecção. No dia 7, a maioria dos pacientes apresenta títulos elevados. As tentativas de isolar o vírus geralmente são negativas nesses pacientes. No entanto, a falha em montar uma resposta de IgM está associada ao isolamento positivo do vírus e a um desfecho fatal. O anticorpo para JEV provavelmente protege o hospedeiro restringindo a replicação viral durante a fase virêmica, antes que o vírus atravesse a barreira hematoencefálica. Evidências de outros flavivírus sugerem que ele também pode limitar os danos durante a encefalite estabelecida, neutralizando o vírus extracelular e facilitando a lise das células infectadas pela citotoxicidade celular dependente de anticorpos.

Nos pacientes sobreviventes, ocorre troca de classe de imunoglobulina e, em 30 dias, a maioria apresenta IgG no soro e no LCR. A infecção assintomática com JEV também está associada a elevação de IgM no soro, mas não no LCR. Em pacientes com infecção secundária (ou seja, aqueles que já foram infectados com um flavivírus diferente, por exemplo, infecção por dengue ou vacinação contra a febre amarela) há uma resposta anamnástica aos antígenos comuns do grupo flavivírus. Este padrão secundário de ativação de anticorpos é caracterizado por um aumento precoce de IgG com um subseqüente aumento lento de IgM.

Inflamação na encefalite japonesa: Na autópsia na EJ, o cérebro geralmente está edematoso, com congestão do parênquima. Herniação cerebelar e uncal são comuns. Histopatologicamente a EJ é caracterizada por inflamação perivascular com recrutamento de macrófagos, neutrófilos e linfócitos. Os gânglios da base e as células dos cornos anteriores da medula espinhal são particularmente afetados, fornecendo uma correlação patológica para o parkinsonismo e paralisia flácida semelhante à poliomielite, que podem ser observadas. O antígeno viral está predominantemente nos neurônios, embora células microgliais, astrócitos e células endoteliais vasculares também estejam infectadas. Quando a sobrevida se prolonga por mais de 7 dias, observam-se zonas necróticas acelulares, geralmente na região de artérias de pequeno ou médio calibre circundadas por edema.

Imunopatologia na encefalite japonesa: A patogênese da EJ é incompletamente compreendida, mas as evidências disponíveis indicam que, como acontece com várias outras encefalites virais de RNA de sentido positivo, incluindo o vírus da meningite corioctíica linfoctíica (LCMV) em camundongos, vírus Sindbis, vírus da dengue, vírus da febre amarela e Vírus do Nilo Ocidental, há dano mediado pelo sistema imunológico, bem como citopatologia viral.

Respostas de citocinas pró-inflamatórias na encefalite japonesa: Conforme detalhado abaixo em Estudos Preliminares, há evidências acumuladas de que a resposta de citocinas pró-inflamatórias pode dar uma contribuição importante para a imunopatologia na EJ. Entre as citocinas estudadas, a interleucina (IL)-6, o ligante da quimiocina IL-8 (motivo CXC) (CXCL-8) e o fator de necrose tumoral (TNF)-α parecem estar associados a um desfecho fatal. Há também novas evidências sobre a importância de outras citocinas e quimiocinas na encefalite causada por outros flavivírus, particularmente o vírus do Nilo Ocidental. Existem vários mecanismos pelos quais a resposta pró-inflamatória pode ser deletéria. Estudos recentes demonstraram que a IL-6, que é produzida por neurônios, micróglia, astrócitos e macrófagos recrutados em resposta à infecção viral do SNC, causa aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), o que leva a edema cerebral intersticial e elevação intracraniana pressão. O TNF-α é produzido pela microglia, astrócitos e macrófagos. Suas múltiplas propriedades pró-inflamatórias incluem upregulation da expressão de MHC classe I e II, upregulation de moléculas de adesão celular, aumento da permeabilidade da BBB e upregulation da sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), levando à produção de óxido nítrico (NO). Em altas concentrações, o NO é diretamente tóxico para as células do SNC, causando dano oxidativo e apoptose. Evidências recentes sugerem que as respostas precoces de citocinas e quimiocinas também podem ser importantes para determinar se o vírus consegue entrar através da barreira hematoencefálica para entrar no SNC. Em um estudo da infecção pelo vírus do Nilo Ocidental, camundongos deficientes no receptor Toll-like 3 (Tlr3), que reconhece o RNA viral de cadeia dupla, foram relativamente resistentes à infecção letal. Isso foi associado à produção reduzida de citocinas (particularmente TNF-α e IL-6) e aumento da carga viral na periferia, em comparação com camundongos selvagens. Verificou-se que a sinalização do receptor 1 do TNF-α é vital para o comprometimento da barreira hematoencefálica após a estimulação de Tlr3 pelo vírus. Além de afetar as células infectadas por vírus, a resposta inflamatória no SNC também pode danificar as células não infectadas para causar a morte celular do espectador. A importância do receptor de quimiocina CCR5 e seu ligante CCL5 (também conhecido como RANTES, regulado na ativação, normalmente expresso e secretado por células T) na inflamação do SNC causada por flavivírus foi demonstrada recentemente por sua proeminente regulação positiva em um modelo de camundongo de West Infecção pelo vírus do Nilo. Isso foi associado à infiltração no SNC de células T CD4+ e CD8+, Natural killer (NK)1.1+ células e macrófagos que expressam o receptor. A importância do CCR5 na patogênese foi estabelecida por estudos de mortalidade nos quais a infecção de camundongos CCR5-/- foi rápida e uniformemente fatal. É importante ressaltar que nosso estudo recente (veja abaixo) descobriu que o CCL5 também estava elevado no plasma de humanos com JE, onde níveis mais altos foram associados a um desfecho fatal.

Embora estudos clínicos em humanos com JE e estudos paralelos em modelos animais de encefalite por flavivírus sugiram que citocinas pró-inflamatórias elevadas parecem ser importantes e associadas a um mau resultado em JE, não está claro se o controle dessa forte resposta pró-inflamatória irá melhorar o resultado. Conduziremos um estudo piloto duplo-cego controlado por placebo sobre segurança, tolerabilidade e marcadores imunológicos de eficácia de IVIG em crianças com JE no Nepal, seguido por um estudo de eficácia maior.

Estudos preliminares: O professor Solomon estuda JE e flavivírus relacionados desde 1994. Com o apoio de seu grupo e colaboradores, ele demonstrou que o JEV é a causa mais importante de encefalite viral no Vietnã, assim como na maior parte do sul e sudeste da Ásia. Ele mostrou que convulsões e aumento da pressão intracraniana são manifestações clínicas comuns de infecção. Em colaboração com colegas na Malásia, ele desenvolveu e testou em campo um teste de diagnóstico rápido simples para diagnosticar a EJ nas áreas rurais onde ela ocorre. Esse teste também foi capaz de distinguir a JE da dengue - um flavivírus aparentado que circula na Ásia. Embora a dengue seja mais conhecida como causa de doença hemorrágica, o professor Solomon e sua equipe mostraram que ela também é uma importante causa de doença neurológica. O professor Solomon também mostrou que, além de apresentar encefalite, o JEV pode apresentar uma paralisia flácida aguda semelhante à poliomielite, que também foi recentemente reconhecida em adultos infectados com o vírus do Nilo Ocidental. Com base em dados in vitro e in vivo, juntamente com estudos de fase I/II em humanos, o Prof Solomon conduziu um estudo randomizado controlado por placebo de interferon α-2b em crianças com JE (o único estudo antiviral já realizado para JE). No entanto, o estudo mostrou que não melhorou o resultado. Para começar a explorar a possível contribuição da diversidade genética viral para a epidemiologia clínica do JE, o Prof Solomon examinou a evolução molecular do vírus na Ásia e mostrou que o vírus provavelmente se originou na região da Indonésia e da Malásia e evoluiu aqui para os diferentes genótipos , o mais recente dos quais posteriormente se espalhou pela Ásia.

O grupo de Liverpool começou recentemente a examinar a inflamação em JE. Um estudo patológico recente em humanos e em um modelo de camundongo confirma a importância da resposta inflamatória e sugere que pode haver dano ao endotélio vascular. Um estudo de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias em humanos com EJ mostrou que os níveis de interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral (TNF)-α, interferon (IFN)-α e a quimiocina CXCL8 (IL-) no LCR 8) foram maiores nos pacientes que faleceram do que nos que sobreviveram. IFN-γ e óxido nítrico (NO) também foram detectados no LCR de casos fatais e sobreviventes. Esses achados ampliam as observações de outros investigadores sobre TNF-α e CXCL8, indicando que uma forte resposta pró-inflamatória em JE está associada a um desfecho ruim. Também foi demonstrado que o CCL5 (RANTES) é expresso no plasma de humanos com JE e que altos níveis plasmáticos estão associados a doenças fatais. Dados clínicos de outras encefalites por flavivírus sustentam o conceito de que a inflamação pode contribuir para a patogênese. Por exemplo, pacientes transplantados imunossuprimidos infectados com o vírus do Nilo Ocidental desenvolvem doença do SNC mais tarde do que pacientes imunocompetentes. As citocinas não agem isoladamente e, de fato, a pluripotência e redundância da resposta biológica é uma de suas características. Experimentos recentes com microarranjos mostram que uma ampla gama de moléculas é regulada positivamente em condições inflamatórias do SNC. Além disso, o grupo de Liverpool estudou a relação entre as respostas de anticorpos e o resultado. Juntamente com outros investigadores, mostramos que a presença de anticorpos no soro e no LCR está associada à sobrevida.

JE no Nepal: A encefalite japonesa foi registrada pela primeira vez no Nepal em 1978 e atualmente é endêmica em 24 distritos. Desde sua primeira aparição, houve mais de 26.667 casos e 5.381 mortes. Os números de mortalidade precoce foram citados em até 60%, mas mais recentemente melhoraram para aproximadamente 20% em menores de 15 anos. A morbidade é estimada em cerca de 50%. Como resultado da preocupação com a doença, houve imunização contra JE em 1999 em 3 distritos, agora estendida para cobrir a maioria dos distritos afetados. Além disso, o governo vacinou cerca de 200.000 porcos na zona de Terai em 2001. Apesar desses sucessos, ainda existem casos em andamento de EJ. Em 2006 houve 292 casos confirmados e 1481 casos de AES de etiologia desconhecida. Esses números podem representar menos do que o número real de casos devido a questões logísticas, mortes antes da internação hospitalar e dificuldades em confirmar o diagnóstico de EJ com amostras pareadas de soro e LCR. A sorovigilância recente nos hospedeiros animais para JE no Nepal mostra claramente que o vírus ainda está presente na natureza e provavelmente permanecerá. A seroprevalência foi de 48% (102/212), em suínos, 27% (15/56) em patos e 50% (6/12) em cavalos, num total de 280 soros recolhidos em 10 distritos, dos quais 44% foram positivos. Portanto, a EJ ainda é um grande problema de saúde pública no Nepal, e há uma necessidade premente de desenvolver melhores tratamentos. Atualmente IVIG é usado no Nepal para tratar uma variedade de condições pediátricas, incluindo a síndrome de Guillain-Barré, púrpura trombocitopênica idiopática.

Justificativa para o uso de IVIG em JE: Atualmente, não há tratamento antiviral ou imunomodulador para JE ou, de fato, para qualquer encefalite por flavivírus. Conforme descrito acima, os únicos ensaios conduzidos, usando interferon alfa e usando dexametasona, falharam em mostrar qualquer benefício. Com base em dados de estudos pré-clínicos e estudos observacionais em humanos (veja abaixo), IVIG atualmente oferece a melhor esperança de tratamento, por meio de suas propriedades antivirais e anti-inflamatórias.

Usos pediátricos estabelecidos de IVIG: IVIG foi estabelecido como o tratamento padrão para uma série de doenças imunomediadas da infância, incluindo síndrome de Guillain-Barré, doença de Kawasaki, trombocitopenia imune e dermatomiosite. Na doença de Kawasaki, a ativação das células T e B é regulada negativamente pela IVIG. Na púrpura trombocitopênica, acredita-se que o bloqueio dos receptores FCγ seja importante, o que pode resultar na regulação negativa das citocinas secretoras. Na síndrome de Guillain-Barré e na dermatomiosite, a inibição da ligação do complemento e a prevenção da formação do complexo de ataque membranolítico são possíveis mecanismos de ação da IVIG. Além disso, IVIG tem sido empregado no tratamento e profilaxia de uma série de infecções virais infantis, onde os anticorpos neutralizantes no IVIG foram considerados importantes. A IVIG tem sido usada para tratar e, posteriormente, fornecer profilaxia para crianças com hipo ou agamaglobulinamia com meningoencefalite enteroviral crônica. É importante ressaltar que crianças com agamaglobulinemia ligada ao X e com meningoencefalite por enterovírus tratadas com terapia intensiva e prolongada de IVIG alcançaram remissão clínica e viral duradoura (cultura viral e PCR do LCR negativas). No entanto, os pacientes recaíram quando o IVIG foi reduzido, indicando um importante papel benéfico do IVIG nessa condição. A infusão de IVIG em lactentes e crianças com AIDS tratadas com terapia com zidovudina demonstrou reduzir o risco de infecções bacterianas graves (16,9% do grupo IVIG versus 24,3% do grupo placebo (risco relativo, 0,60; intervalo de confiança de 95 por cento, 0,35 a 1,04; p = 0,07). Nas infecções pelo vírus sincicial respiratório (VSR), a terapia com imunoglobulina demonstrou ser segura e geralmente bem tolerada em um estudo randomizado controlado (RCT) envolvendo 102 crianças previamente saudáveis, embora o efeito benéfico de reduzir a hospitalização e o dia na unidade de terapia intensiva tenha sido marginal em crianças com doença grave. Outras indicações estabelecidas para imunização passiva com IVIG incluem infecção por parvovírus B19.

Uso de IVIG na encefalite por flavivírus: há fortes evidências que sugerem que o JEV, como outros flavivírus neurotrópicos, pode ser mais suscetível a respostas imunes mediadas por anticorpos do que por células. Para JEV e outros flavivírus neurotrópicos, a depuração do vírus não depende da atividade das células T citolíticas, em contraste com os vírus não neurotrópicos. Os neurônios, como células diferenciadas terminalmente, não expressam MHC-1, o que os sujeitaria à lise por células T CD8 e não substituição. Dados de animais suportam a importância da imunidade mediada por anticorpos. Em um estudo, Konishi et. al. camundongos imunizados com DNAs de plasmídeo que codificam proteínas de JEV que induzem respostas de anticorpos neutralizantes ou respostas de linfócitos T citotóxicos e, em seguida, desafiados com doses intraperitoneais letais de vírus. Eles mostraram que o anticorpo neutralizante impede a disseminação do vírus do local periférico para o cérebro e que os mecanismos de proteção mediados por anticorpos são mais eficientes do que as respostas das células T citotóxicas. Essas descobertas apoiaram trabalhos anteriores mostrando que anticorpos anti-proteína de envelope são o componente protetor mais crítico em um modelo de desafio de JEV e experimentos de transferência passiva de anticorpos mais recentes. O trabalho in vitro em camundongos mostra um papel protetor para IVIG administrado profilaticamente para evitar que o flavivírus cause encefalite transmitida por carrapatos e um efeito protetor quando usado como tratamento. No trabalho de vários grupos diferentes, o uso de IVIG contendo anticorpo específico anti-vírus do Nilo Ocidental durante a fase virêmica, antes de o vírus entrar no SNC, mostrou uma sobrevivência dramática de 100%. Um trabalho semelhante com a encefalite transmitida por carrapatos teve um efeito de 100% na sobrevivência. Existem agora bons dados de que, em modelos animais de encefalite por flavivírus, a administração periférica de anticorpos neutraliza o vírus mesmo após ele ter entrado no sistema nervoso central.

Dados Clínicos: Devido aos dados pré-clínicos que apóiam o papel do tratamento com anticorpos na encefalite por flavivírus, o tratamento com anticorpos (na forma de IVIG) também tem sido usado compassivamente na EJ e na encefalite do Nilo Ocidental. Além disso, a IVIG está atualmente sendo investigada para a encefalite do Nilo Ocidental em um estudo randomizado controlado por placebo patrocinado pelo National Institutes of Health (NIH) nos Estados Unidos (para o qual o Prof Solomon está no Comitê Científico Diretivo).

IVIG foi usado em um viajante de 49 anos que retornou do Vietnã que apresentou JE em um hospital italiano. A IVIG também foi usada para tratar infecções pelo vírus do Nilo Ocidental em cinco pacientes em Israel e três nos Estados Unidos. A IVIG também foi avaliada em um estudo controlado por placebo para infecção pelo vírus do Nilo Ocidental nos Estados Unidos, sem efeitos adversos graves da droga.

Justificativa da Dose: A dose mais comumente usada de IVIG é de 2g/kg, administrada em uma única infusão ou dividida em 400mg/kg por cinco dias. Na doença de Kawasaki, 2g/kg em uma única infusão de dez horas é bem tolerado e demonstrou ser o regime mais eficaz. Na síndrome de Guillain-Barré em crianças e adultos, o medicamento é administrado com mais frequência em 5 dias, e esse é o regime que tem sido usado em pacientes com encefalite por flavivírus e será usado neste estudo.

Medicamento e intervenção: As crianças que atenderem aos critérios de entrada serão designadas aleatoriamente para receber IVIG, (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) na dose de 400mg/kg/dia por 5 dias, ou um volume equivalente de solução salina normal a 0,9%, usando uma técnica estabelecida para administração de fluidos de tratamento duplo-cego.

Apresentação do medicamento: Usaremos a imunoglobulina intravenosa Immunorel™, produzida pela Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., e fabricado na China e está disponível na Farmácia Yetichem, Sundhara, Katmandu e na Farmácia Shriran, Maharajgunj, Katmandu. Este é o produto IVIG atualmente usado com mais frequência no Nepal.

Como na maioria das outras partes da Ásia, a soroprevalência de JE na China é alta. Aos 10 anos, aproximadamente um terço das crianças apresenta anticorpos neutralizantes para JEV e, na idade adulta, a maioria da população foi exposta. Existem muitos dados mostrando que a IVIG de áreas onde os flavivírus são endêmicos contém quantidades significativas de anticorpos neutralizantes. Por exemplo, para IVIG de Israel contém níveis moderados a altos de anticorpo neutralizante para o vírus do Nilo Ocidental. Embora o vírus do Nilo Ocidental só tenha circulado nos Estados Unidos por alguns anos, altos níveis de anticorpos neutralizantes foram encontrados em alguns lotes de IVIG.

Anticorpo neutralizante anti-JEV em IVIG da Ásia: Examinamos recentemente os títulos de anticorpos neutralizantes em uma variedade de produtos IVIG da Índia e da China, usando o ensaio de neutralização por redução de placa (PRNT)50. Neste estudo, descobrimos que a IVIG do Reino Unido não continha nenhum anticorpo, e o soro de um trabalhador de laboratório que havia sido vacinado contra JEV continha uma pequena quantidade de anticorpo neutralizante. Em contraste, a IVIG fabricada pelas empresas Bharrat, Hualan, Sichun e Reliance tinham títulos de anticorpos neutralizantes superiores a 1 em 400, com Reliance tendo o maior título, quase 1 em 750.

Immunorel™ é embalado em frascos transparentes e incolores e vem em embalagens de 2 tamanhos, cada uma contendo IVIG na dose de 0,05g/ml (ou seja, 50mg/ml). Os frascos disponíveis são de 50ml (contendo 2,5g) e 100ml (5,0g).

As crianças receberão 400mg/kg/dia de IVIG, o que equivale a 8mls/kg/dia de solução de Immunorel™, ou 8ml/kg/dia de solução salina normal a 0,9%.

Farmacocinética: Estudos de distribuição foram feitos com uma variedade de preparações de IVIG. Em um estudo de pacientes que desenvolveram meningite asséptica (como complicação da infusão), após receberem 2 g/kg por via intravenosa em 2 doses fracionadas, o nível sérico aumentou cinco vezes e depois caiu 50% nas 72 horas seguintes à medida que a redistribuição extravascular ocorreu Lugar, colocar. Aos 21-28 dias, os níveis de pré-tratamento foram atingidos. A meia-vida foi de 18-32 dias e foi semelhante à imunoglobulina nativa. Nas primeiras 48 horas após a infusão, a concentração no LCR aumentou de 1,5 a 7 vezes, mas voltou ao normal em uma semana. A penetração no SNC pode ser esperada em pacientes com meningoencefalite viral ou mesmo encefalomielite, pois haverá uma quebra da barreira hematoencefálica. O metabolismo da IVIG ocorre nas células do sistema reticuloendotelial, onde as imunoglobulinas e os complexos de imunoglobulinas são decompostos.

Estudos com Immunorel® em indivíduos normais mostraram que as concentrações séricas máximas ocorrem imediatamente após a injeção intravenosa e estão relacionadas à dose. Dentro de 24 horas, até 30% de uma dose pode ser removida por catabolismo e distribuição. Os dados relativos à distribuição sugerem que a IVIg distribui-se pelos espaços intravascular (60%) e extravascular (40%). A meia-vida sérica da imunoglobulina varia entre 21 e 29 dias.

Reação associada à imunoglobulina intravenosa: as reações à imunoglobulina intravenosa tendem a estar relacionadas à taxa de infusão e são mais prováveis ​​de ocorrer durante a primeira hora da infusão. Monitoraremos regularmente os sinais vitais e o estado geral do paciente durante a infusão. Os tipos de reações relatadas incluem dor abdominal, dor de cabeça, aperto no peito, rubor ou palidez facial, sensação de calor, dispneia, erupção cutânea não urticariforme, coceira, hipotensão, náusea ou vômito. Se alguma dessas reações ocorrer durante a infusão de IVIG, a infusão será temporariamente interrompida até que o paciente melhore clinicamente (5 a 10 minutos) e, em seguida, recomeçada cautelosamente em um ritmo mais lento. Alguns pacientes podem desenvolver reações adversas tardias ao IVIG, como náusea, vômito, dor no peito, calafrios, tontura ou dor nas pernas. Essas reações adversas ocorrem após o término da infusão, mas geralmente em 24 horas. Reações verdadeiras de hipersensibilidade ao IVIG, como urticária, angioedema, broncoespasmo ou hipotensão, ocorrem muito raramente. Se uma reação anafilática se desenvolver após IVIG, a infusão será interrompida e o tratamento instituído com adrenalina, oxigênio, anti-histamínico e esteróides. Anemia hemolítica e neutropenia foram relatadas em casos raros em associação com o tratamento com IVIG. Elevações leves e moderadas das transaminases séricas (AST, ALT, gama GT) foram observadas em um pequeno número de pacientes que receberam IVIG. Tais alterações foram transitórias e não associadas à transmissão de hepatite. Complicações raras como síndrome de meningite asséptica (AMS), tromboflebite, disfunção renal e insuficiência renal aguda ocorreram em pacientes recebendo IVIG. A função hepática e renal será monitorada durante o estudo.

Reações associadas ao Immunorel™:

eu. Deficiência imunológica primária: em pacientes com síndrome de imunodeficiência recebendo IVIG na dose mensal de 400 mg/kg de peso corporal, as reações relatadas foram mal-estar, sensação de desmaio, febre, calafrios, dor de cabeça, náusea, vômito, aperto no peito, dispneia e , dor nas costas ou no quadril. Eritema leve no local da infusão também foi relatado em alguns casos.

ii. Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI): No tratamento de pacientes adultos e pediátricos com PTI na dose de 400 mg/kg de peso corporal, as reações sistêmicas foram observadas em apenas menos de 3% dos pacientes. Os outros sintomas, todos leves e transitórios, incluem aperto no peito, sensação de taquicardia e sensação de queimação na cabeça. Na dose de 1.000 mg/kg de peso corporal em dose única ou em duas doses em dias consecutivos no tratamento de pacientes adultos e pediátricos com PTI. As reações adversas foram observadas apenas em menos de 10% dos pacientes.

iii. Transplante de Medula Óssea: Na dose de 500 mg/kg de peso corporal 7 dias e dois dias antes do transplante e semanalmente até o 90º dia pós-transplante, reações adversas foram relatadas em menos de 7% dos pacientes. Todas as reações foram classificadas como leves, incluindo dor de cabeça, rubor, febre e leve desconforto nas costas.

4. Renal: aumentos na creatinina e nitrogênio ureico no sangue (BUN) podem ser observados um a dois dias após a infusão. A progressão para oligúria ou anúria pode exigir diálise. Eventos adversos ocasionais graves foram relatados após a terapia com IVIG, incluindo: insuficiência renal aguda, necrose tubular aguda, nefropatia tubular proximal e nefose osmótica. A correção da depleção de volume usando fluidos apropriados antes do início da terapia com IVIG é, portanto, essencial. A medição do nitrogênio ureico no sangue (BUN) e/ou creatinina sérica deve ser realizada antes da infusão inicial de IVIG e novamente em intervalos apropriados posteriormente, com monitoramento da produção de urina.

4. Geral: as reações ao IVIG estão relacionadas à taxa de infusão. Muito raramente, podem ocorrer reações anafilactóides em pacientes sem história prévia de reações alérgicas graves à imunoglobulina intramuscular ou intravenosa.

Mutagenicidade, Carcinogenicidade e Diminuição da Fertilidade: Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Gamma IV™. Portanto, não se sabe se o IVIG pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva.

Interações com outras drogas: A interação de IVIG com outras drogas não foi estabelecida em estudos apropriados. O anticorpo adquirido passivamente pode interferir na resposta a vacinas vivas atenuadas. Portanto, a administração de tais vacinas, e. poliomielite ou sarampo, será adiada até aproximadamente seis meses após a infusão de IVIG. Da mesma forma, as imunoglobulinas não devem ser administradas por pelo menos duas semanas após a administração da vacina.

Contra-indicações: IVIG é contra-indicado em indivíduos que sabidamente têm uma resposta sistêmica anafilática ou grave à imunoglobulina (humana). Indivíduos com deficiências seletivas de IgA não devem receber Gamma IV™, uma vez que esses indivíduos podem apresentar reações do servidor ao IgA que pode estar presente.

Avisos de segurança: O produto não deve ser usado se estiver turvo. Soluções que foram congeladas não devem ser usadas. Uma vez abertos, mesmo que parcialmente usados, os frascos devem ser descartados. A IVIG deve ser administrada apenas por via intravenosa, pois as vias intramuscular e subcutânea não foram avaliadas.

Dosagem e Administração: Em geral, recomenda-se que IVIG seja administrado sozinho em uma taxa inicial de 0,01 a 0,02 ml/kg de peso corporal/minuto por 30 minutos; se bem tolerado, a taxa pode ser aumentada gradualmente até um máximo de 0,08 ml/ kg de peso corporal/minuto. Recomenda-se que a IVIG seja administrada por uma linha separada, sem misturar com outros fluidos intravenosos ou medicamentos que os pacientes possam estar recebendo. IVIG não é compatível com solução salina. A diluição, se necessário, IVIG pode ser diluída com 5% de dextrose em água.