静脉注射免疫球蛋白治疗乙脑的安全性和有效性研究

日本脑炎 (JE) 是世界上最重要的流行性脑炎，每年造成约 35-50,000 例病例和 10-15,000 例死亡。 一半的幸存者有严重的神经精神后遗症，给无力负担的社区带来巨大的社会经济负担。 JE 病毒（JEV，黄病毒属，黄病毒科）有一个 50 nm 的脂蛋白包膜，围绕着由核心蛋白和 11 KB 单链正链 RNA 组成的核衣壳。 基因组有 5' 和 3' 非翻译区 (UTR)，以及一个编码基因的开放阅读框，用于三种结构蛋白（核心 - C、前膜 - prM 和包膜 - E）和 7 种非结构 (NS) 蛋白. E 蛋白对于病毒附着和进入细胞至关重要，并且与 NS1 和 NS3 一起是免疫反应的主要目标。

JEV 是一种节肢动物传播的病毒（虫媒病毒），通过蚊子（尤其是库蚊）在鸟类、猪和其他脊椎动物之间以地方性循环传播。 亚洲受影响地区的几乎所有人口都在成年早期受到感染，但只有一小部分（约 300 人中有 1 人）出现临床特征。 这些疾病的范围可能从非特异性发热性疾病到严重的脑膜脑炎，其中癫痫发作和颅内压升高的临床体征很常见，并且预后不良。 此外，JEV 会引起类似脊髓灰质炎的弛缓性麻痹。 JEV 的四种基因型在亚洲的分布被认为可以解释临床流行病学，但现在被认为反映了该病毒起源于东南亚，并从这里传播。 然而，基因组中的细微差异对于确定黄病毒的神经学表现可能很重要。

尽管有针对 JEV 的疫苗，但由于成本和生产问题，许多需要疫苗的人无法获得。 在克服这些困难方面正在取得进展，并且越来越多地使用更新的疫苗。 事实上，尼泊尔一直处于使用单剂量 SA14-14-2 减毒活疫苗治疗乙脑的前沿。 然而，继续在亚洲蔓延，并且没有治疗方法。 作为对 JEV 感染的先天反应的一部分而产生的干扰素-α (IFN-α) 具有抗病毒活性，被认为是最有希望的治疗方法。 然而，一项随机安慰剂对照试验显示，1000 万单位/平方米/天的重组 IFN-α2a 并未改善结果。 JE 的发病机制尚不完全清楚，但与其他正义 RNA 病毒性脑炎相比，很可能涉及病毒细胞病理学和免疫病理学的混合。类固醇在 JEV 中的作用已在泰国的一项随机安慰剂对照试验中得到检验，没有显示出任何好处。

IVIG 目前提供了改善乙脑结果的最佳可能性之一。 它已被推定用于黄病毒性脑炎患者，包括乙脑，并被假定以两种方式发挥作用： 在黄病毒流行的国家生产的 IVIG 含有高滴度的特异性中和抗体，因为大多数人都接触过该病毒，从而产生抗体。 此外，IVIG 具有非特异性抗炎特性，特别是通过抑制促炎细胞因子（例如在川崎病中）。 我们旨在研究 IVIG 在乙脑中的作用，并研究其对促炎细胞因子的影响。

抗体在预防日本脑炎严重疾病中的作用：JE 的体液免疫反应已得到充分表征。 当疾病是由原发性感染引起时（即，当 JEV 是个体感染的第一种黄病毒时），感染后几天内血清和脑脊液中会出现快速而有效的 IgM 反应。 到第 7 天，大多数患者的滴度升高。 在此类患者中分离病毒的尝试通常是阴性的。 然而，未能产生 IgM 反应与阳性病毒分离和致命结果有关。 JEV 抗体可能通过在病毒血症期（即病毒穿过血脑屏障之前）限制病毒复制来保护宿主。 来自其他黄病毒的证据表明，它还可以通过中和细胞外病毒并通过抗体依赖性细胞毒性促进受感染细胞的裂解，从而限制既定脑炎期间的损害。

在幸存的患者中，会发生免疫球蛋白类别转换，并且在 30 天内，大多数患者的血清和脑脊液中都会出现 IgG。 JEV 的无症状感染也与血清中 IgM 升高有关，但与 CSF 无关。 在继发感染的患者中（即 那些以前感染过不同黄病毒的人，例如登革热感染或黄热病疫苗接种）对黄病毒群的共同抗原有记忆反应。 这种抗体激活的二级模式的特点是 IgG 早期升高，随后 IgM 缓慢升高。

日本脑炎的炎症：在 JE 的尸检中，大脑通常水肿，实质充血。 小脑和钩疝很常见。 在组织病理学上，乙脑的特征是血管周围炎症伴有巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的募集。 脊髓的基底神经节和前角细胞尤其受到影响，这为帕金森病和可见的脊髓灰质炎样弛缓性麻痹提供了病理相关性。 病毒抗原主要存在于神经元中，尽管小胶质细胞、星形胶质细胞和血管内皮细胞也被感染。 当存活时间延长超过 7 天时，可以看到无细胞坏死区，通常是在被水肿包围的中小动脉区域。

日本脑炎的免疫病理学：JE 的发病机制尚不完全清楚，但现有证据表明，与许多其他正义 RNA 病毒性脑炎一样，包括小鼠辛德毕斯病毒、登革热病毒、黄热病病毒和淋巴细胞绒毛膜脑膜炎病毒 (LCMV)西尼罗河病毒存在免疫介导的损害以及病毒细胞病理学。

日本脑炎中的促炎细胞因子反应：如下文初步研究所述，越来越多的证据表明促炎细胞因子反应可能对乙脑的免疫病理学有重要贡献。 在所研究的细胞因子中，白细胞介素 (IL)-6、IL-8 趋化因子（CXC 基序）配体 (CXCL-8) 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α 似乎与致命结果相关。 还有新的证据表明其他细胞因子和趋化因子在其他黄病毒引起的脑炎中的重要性，特别是西尼罗河病毒。 有几种促炎反应可能有害的机制。 最近的研究表明，IL-6 由神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和募集的巨噬细胞产生，以应对病毒性中枢神经系统感染，导致血脑屏障 (BBB) 的通透性增加，从而导致间质性脑水肿，并增加颅内压力。 TNF-α 由小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞产生。 其多种促炎特性包括上调 I 类和 II 类 MHC 表达、上调细胞粘附分子、增加 BBB 的通透性以及上调诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)，从而导致一氧化氮 (NO) 的产生。 高浓度的 NO 对 CNS 细胞有直接毒性，导致氧化损伤和细胞凋亡。 最近的证据表明，早期细胞因子和趋化因子反应对于确定病毒是否甚至能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统也可能很重要。 在一项关于西尼罗河病毒感染的研究中，缺乏 Toll 样受体 3 (Tlr3)（可识别病毒双链 RNA）的小鼠对致死性感染具有相对抵抗力。 与野生型小鼠相比，这与细胞因子产生减少（特别是 TNF-α 和 IL-6）以及外周病毒载量增加有关。 发现 TNF-α 受体 1 信号对病毒刺激 Tlr3 后的血脑屏障损害至关重要。 除了影响病毒感染的细胞外，中枢神经系统的炎症反应还可能损害未感染的细胞，导致旁观者细胞死亡。 趋化因子受体 CCR5 及其配体 CCL5（也称为 RANTES，调节激活，通常是 T 细胞表达和分泌）在黄病毒引起的 CNS 炎症中的重要性最近通过它们在 West 小鼠模型中的显着上调得到证实尼罗河病毒感染。 这与 CD4+ 和 CD8+ T 细胞、自然杀伤 (NK)1.1+ 的 CNS 浸润有关 表达受体的细胞和巨噬细胞。 CCR5 在发病机制中的重要性是通过死亡率研究确定的，在这些研究中，CCR5-/- 小鼠的感染迅速且一致地致死。 重要的是，我们最近的研究（见下文）发现 CCL5 在乙脑患者的血浆中也升高了，其中更高的水平与致命结果相关。

尽管对患有乙脑的人类进行的临床研究以及对黄病毒脑炎动物模型的平行研究表明升高​​的促炎细胞因子似乎很重要并且与乙脑的不良结果相关，但尚不清楚控制这种强烈的促炎反应是否会改善结果。 我们将在尼泊尔开展一项关于 IVIG 对乙脑患儿的安全性、耐受性和免疫学疗效标志物的双盲安慰剂对照研究，然后进行更大规模的疗效研究。

初步研究：Solomon 教授自 1994 年以来一直在研究乙脑和相关黄病毒。 在他的团队和合作者的支持下，他已经证明 JEV 是越南病毒性脑炎的最重要原因，就像在南亚和东南亚的大部分地区一样。 他表明癫痫发作和颅内压升高是感染的常见临床表现。 他与马来西亚的同事合作开发并现场测试了一种简单的快速诊断测试，用于在发生乙脑的农村地区诊断乙脑。 该测试还能够区分乙脑和登革热——一种在亚洲流行的相关黄病毒。 虽然登革热更广为人知的原因是出血性疾病，但所罗门教授和他的团队表明，登革热也是神经系统疾病的重要原因。 所罗门教授还表明，除了出现脑炎外，JEV 还可能出现类似脊髓灰质炎的急性弛缓性麻痹，最近在感染西尼罗河病毒的成年人中也发现了这种情况。 基于体外和体内数据，连同 I/II 期人体研究，Solomon 教授对患有乙脑的儿童进行了干扰素 α-2b 的随机安慰剂对照试验（有史以来唯一针对乙脑进行的抗病毒试验）。 然而，研究表明它并没有改善结果。 为了探索病毒遗传多样性对乙脑临床流行病学的可能贡献，Solomon 教授检查了该病毒在整个亚洲的分子进化，并表明该病毒可能起源于印度尼西亚和马来西亚地区，并在这里演变成不同的基因型，最近的一次随后传遍了整个亚洲。

利物浦小组最近开始检查乙脑的炎症。 最近一项针对人类和小鼠模型的病理学研究证实了炎症反应的重要性，并表明血管内皮可能受损。 对患有 JE 的人的促炎和抗炎细胞因子的研究表明，脑脊液中白细胞介素 (IL)-6、肿瘤坏死因子 (TNF)-α、干扰素 (IFN)-α 和趋化因子 CXCL8（IL- 8) 死亡患者的死亡率高于幸存者。 在死亡病例和幸存者的 CSF 中也检测到 IFN-γ 和一氧化氮 (NO)。 这些发现扩展了其他研究人员对 TNF-α 和 CXCL8 的观察，表明乙脑中强烈的促炎反应与不良结果相关。 还表明，CCL5 (RANTES) 在患有乙脑的人类血浆中表达，高血浆水平与致命疾病有关。 来自其他黄病毒脑炎的临床数据支持炎症可能促进发病机制的概念。 例如，感染西尼罗河病毒的免疫抑制移植患者比免疫功能正常的患者更晚发生中枢神经系统疾病。 细胞因子不会孤立地发挥作用，事实上，生物反应的多能性和冗余性是它们的特征之一。 最近的微阵列实验表明，在中枢神经系统炎症条件下，有多种分子被上调。 此外，利物浦小组还研究了抗体反应与结果之间的关系。 我们与其他研究人员一起证明，血清和脑脊液中抗体的存在与生存有关。

尼泊尔乙脑：日本脑炎于 1978 年首次在尼泊尔出现，目前在 24 个地区流行。 自首次出现以来，已有超过 26,667 例病例和 5381 例死亡。 引用的早期死亡率数字高达 60%，但最近在 15 岁以下的人群中已提高到大约 20%。 发病率被认为约为 50%。 由于对该病的担忧，1999 年在 3 个地区开展了乙脑免疫接种，现在已扩大到大部分受影响地区。 此外，政府于 2001 年在 Terai 地区为大约 200 000 头猪接种了疫苗。 尽管取得了这些成功，但乙脑病例仍在继续。 2006年有292例确诊病例和1481例病因不明的AES病例。 由于后勤问题、入院前死亡以及难以用配对的血清和 CSF 样本确认乙脑诊断，这些数字可能低估了实际病例数。 最近在尼泊尔乙脑动物宿主中进行的血清学监测清楚地表明该病毒仍然存在于野外并且很可能会继续存在。 从 10 个地区收集的 280 份血清中，猪的血清阳性率为 48%（102/212），鸭为 27%（15/56），马为 50%（6/12），其中 44% 总体呈阳性。 因此，乙脑仍然是尼泊尔的主要公共卫生问题，迫切需要开发更好的治疗方法。 目前，IVIG 在尼泊尔用于治疗一系列儿科疾病，包括格林-巴利综合征、特发性血小板减少性紫癜。

在 JE 中使用 IVIG 的基本原理：目前没有针对 JE 或任何黄病毒脑炎的抗病毒或免疫调节治疗。 如上所述，使用干扰素 α 和地塞米松进行的唯一试验未能显示出任何益处。 根据临床前研究和人体观察性研究的数据（见下文），IVIG 目前通过其抗病毒和抗炎特性为治疗提供了最大希望。

IVIG 已确立的儿科用途：IVIG 已被确定为许多儿童免疫介导疾病的标准治疗方法，包括格林-巴利综合征、川崎病、免疫性血小板减少症和皮肌炎。 在川崎病中，T 细胞和 B 细胞活化被 IVIG 下调。 在血小板减少性紫癜中，FCγ 受体的阻断被认为很重要，这可能导致分泌性细胞因子的下调。 在吉兰-巴雷综合征和皮肌炎中，抑制补体结合和防止膜溶解攻击复合物形成是 IVIG 作用的可能机制。 此外，IVIG 已用于治疗和预防许多儿童病毒感染，其中 IVIG 中的中和抗体被认为很重要。 IVIG 已被用于治疗患有慢性肠道病毒性脑膜脑炎的低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症的儿童，后来用于预防。 重要的是，患有 X 连锁无丙种球蛋白血症和肠道病毒性脑膜脑炎的儿童接受强化和长期 IVIG 治疗后，已经实现了长期的临床和病毒缓解（CSF 病毒培养和 PCR 阴性）。 然而，当 IVIG 逐渐减量时，患者复发，表明 IVIG 在这种情况下的主要有益作用。 IVIG 输注在接受齐多夫定治疗的 AIDS 婴儿和儿童中已显示可降低严重细菌感染的风险（IVIG 组 16.9% vs 安慰剂组 24.3%（相对风险 0.60；95% 置信区间 0.35 至 1.04；p = 0.07). 在一项涉及 102 名既往健康儿童的随机对照试验 (RCT) 中，免疫球蛋白治疗已被证明在呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染中是安全的并且通常耐受性良好，尽管减少住院和重症监护病房天数的有益效果在儿童中微乎其微患有严重的疾病。 IVIG 被动免疫的其他已确定适应症包括细小病毒 B19 感染。

IVIG 在黄病毒脑炎中的应用：有强有力的证据表明，与其他嗜神经性黄病毒一样，JEV 可能更容易受到抗体介导的免疫反应的影响，而不是细胞介导的免疫反应。 对于 JEV 和其他嗜神经性黄病毒，与非嗜神经性病毒相比，病毒的清除不依赖于细胞溶解性 T 细胞活性。 作为终末分化细胞的神经元不表达 MHC-1，这会使它们受到 CD8 T 细胞的裂解和非替代。 动物数据支持抗体介导免疫的重要性。 在一项研究中，Konishi 等人。 阿尔。用编码 JEV 蛋白的质粒 DNA 免疫小鼠，诱导中和抗体反应或细胞毒性 T 淋巴细胞反应，然后用致死剂量的腹膜内病毒进行攻击。 他们表明，中和抗体可防止病毒从外周部位传播到大脑，抗体介导的保护机制比细胞毒性 T 细胞反应更有效。 这些发现支持早期的工作表明抗包膜蛋白抗体是 JEV 攻击模型中最关键的保护成分，以及最近的被动抗体转移实验。 小鼠体外研究表明，预防性给予 IVIG 可防止黄病毒引起蜱传脑炎，并在用作治疗时具有保护作用。 在几个不同小组的工作中，在病毒血症阶段，即病毒进入中枢神经系统之前，使用含有特异性抗西尼罗河病毒抗体的 IVIG 显示出惊人的 100% 存活率。 对蜱传脑炎的类似研究对存活率有 100% 的影响。 现在有很好的数据表明，在黄病毒脑炎动物模型中，即使病毒进入中枢神经系统，外周抗体给药也能中和病毒。

临床数据：由于临床前数据支持抗体治疗在黄病毒性脑炎中的作用，抗体治疗（以 IVIG 的形式）也被用于乙脑和西尼罗河脑炎的同情治疗。 此外，IVIG 目前正在美国国立卫生研究院 (NIH) 赞助的随机安慰剂对照试验中针对西尼罗河脑炎进行研究（Solomon 教授是该试验的科学指导委员会成员）。

IVIG 用于一位从越南返回的 49 岁旅行者，她因乙脑到意大利一家医院就诊。 IVIG 还被用于治疗以色列 5 名患者和美国 3 名患者的西尼罗河病毒感染。 IVIG 还在美国的一项针对西尼罗河病毒感染的安慰剂对照试验中进行了评估，该药物没有出现严重的不良反应。

剂量依据：最常用的 IVIG 剂量是 2g/kg，可以单次输注，也可以分成 400mg/kg 给药五天。 在川崎病中，2g/kg 的单次十小时输注耐受性良好，并被证明是最有效的方案。 对于儿童和成人的吉兰-巴雷综合征，药物最常给药超过 5 天，这是黄病毒性脑炎患者使用的方案，并将用于本研究。

药物和干预：符合进入标准的儿童将被随机分配接受 IVIG，(Reliance Biopharmaceuticals Pvt. Ltd.) 以 400 毫克/千克/天的剂量连续 5 天，或等量的 0.9% 生理盐水，使用既定技术以双盲方式进行液体治疗。

药物介绍：我们将使用由 Reliance Biopharmaceuticals Pvt. 生产的 Immunorel™ 静脉注射免疫球蛋白。 Ltd.，在中国制造，可通过 Yetichem Pharmacy, Sundhara, Kathmandu 和 Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Kathmandu 购买。 这是目前在尼泊尔使用最多的IVIG产品。

与亚洲其他大部分地区一样，乙脑在中国的血清阳性率很高。 到 10 岁时，大约三分之一的儿童具有针对 JEV 的中和抗体，到成年期，大多数人都已接触过。 大量数据表明，来自黄病毒流行地区的 IVIG 含有大量中和抗体。 例如，来自以色列的 IVIG 含有中度至高水平的西尼罗河病毒中和抗体。 尽管西尼罗病毒只在美国流行了几年，但在一些 IVIG 批次中发现了高水平的中和抗体。

来自亚洲的 IVIG 中的抗 JEV 中和抗体：我们最近使用噬菌斑减少中和试验 (PRNT)50 检查了来自印度和中国的一系列 IVIG 产品中的中和抗体滴度。 在这项研究中，我们发现来自英国的 IVIG 不含抗体，而来自一名接种过 JEV 疫苗的实验室工作人员的血清含有少量中和抗体。 相比之下，Bharrat、Hualan、Sichun 和 Reliance 公司生产的 IVIG 的中和抗体滴度均大于 400 分之一，其中 Reliance 的滴度最高，接近 750 分之一。

Immunorel™ 装在透明无色的小瓶中，有 2 种包装尺寸，每种都含有剂量为 0.05g/ml（即 50mg/ml）的 IVIG。 可用的小瓶有 50 毫升（含 2.5 克）和 100 毫升（5.0 克）。

因此，儿童将接受 400 毫克/公斤/天的 IVIG，相当于 8 毫升/公斤/天的 Immunorel™ 溶液，或 8 毫升/公斤/天的 0.9% 生理盐水。

药代动力学：已经对一系列 IVIG 制剂进行了分布研究。 在对发生无菌性脑膜炎（作为输液并发症）的患者进行的一项研究中，在接受 2 g/kg 静脉内分两次给药后，血清水平增加了五倍，然后在接下来的 72 小时内下降了 50%，因为血管外重新分布需要地方。 到 21-28 天时，达到治疗前水平。 半衰期为 18-32 天，与天然免疫球蛋白相似。 在输注后的最初 48 小时内，CSF 浓度增加了 1.5 至 7 倍，但在一周内恢复正常。 病毒性脑膜脑炎甚至脑脊髓炎患者可能会出现 CNS 渗透，因为血脑屏障会被破坏。 IVIG 的代谢发生在网状内皮系统的细胞中，免疫球蛋白和免疫球蛋白复合物在这里被分解。

在正常受试者中使用 Immunorel® 进行的研究表明，血清峰值浓度在静脉注射后立即出现，并且与剂量相关。 在 24 小时内，多达 30% 的剂量可能会通过分解代谢和分布被清除。 有关分布的数据表明 IVIg 分布在血管内 (60%) 和血管外 (40%) 空间。 免疫球蛋白的血清半衰期在 21 至 29 天之间。

与静脉内免疫球蛋白相关的反应：对静脉内免疫球蛋白的反应往往与输注速度有关，最有可能发生在输注的第一个小时内。 我们将在整个输液过程中定期监测患者的生命体征和一般状况。 已报告的反应类型包括腹痛、头痛、胸闷、面部潮红或苍白、热感、呼吸困难、非荨麻疹性皮疹、瘙痒、低血压、恶心或呕吐。 如果在输注 IVIG 期间发生任何这些反应，将暂时停止输注，直到患者临床症状好转（5 至 10 分钟），然后谨慎地以较慢的速度重新开始输注。 有些患者可能会出现延迟的 IVIG 不良反应，例如恶心、呕吐、胸痛、寒战、头晕或腿痛。 这些不良反应发生在输液停止后，但通常在 24 小时内。 真正的 IVIG 超敏反应如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛或低血压很少发生。 如果在 IVIG 后出现过敏反应，将停止输注并开始使用肾上腺素、氧气、抗组胺药和类固醇进行治疗。 与 IVIG 治疗相关的溶血性贫血和中性粒细胞减少症在极少数情况下有报道。 在少数接受 IVIG 治疗的患者中观察到血清转氨酶（AST、ALT、γ-GT）轻度和中度升高。 这种变化是短暂的，与肝炎的传播无关。 接受 IVIG 的患者发生了无菌性脑膜炎综合征 (AMS)、血栓性静脉炎、肾功能障碍和急性肾功能衰竭等罕见并发症。 在研究期间将监测肝和肾功能。

与 Immunorel™ 相关的反应：

一世。 原发性免疫缺陷：免疫缺陷综合征患者每月接受 IVIG 剂量为 400 mg/kg 体重时，报告的反应为不适、虚弱感、发烧、发冷、头痛、恶心、呕吐、胸闷、呼吸困难和胸闷、背部或臀部疼痛。 在某些病例中也有输液部位轻度红斑的报道。

二.特发性血小板减少性紫癜 (ITP)：在 400 mg/kg 体重的剂量下治疗成人和儿童 ITP 患者时，仅在不到 3% 的患者中观察到全身反应。 其他症状都是轻微和短暂的，包括胸闷、心动过速感和头部烧灼感。 以 1000 mg/kg 体重的剂量作为单次剂量或连续几天的两次剂量用于治疗患有 ITP 的成人和儿童患者。 只有不到 10% 的患者出现不良反应。

三. 骨髓移植：在移植前 7 天和两天以及移植后每周至第 90 天，以 500 mg/kg 体重的剂量，不到 7% 的患者报告了不良反应。 所有反应都被归类为轻微反应，包括头痛、潮红、发烧和轻微的背部不适。

四.肾脏：输注后一到两天可能会看到肌酐和血尿素氮 (BUN) 升高。 进展为少尿或无尿可能需要透析。 IVIG 治疗后已报告的严重偶发不良事件包括：急性肾功能衰竭、急性肾小管坏死、近端肾小管肾病和渗透性肾病。 因此，在开始 IVIG 治疗之前通过使用适当的液体来纠正容量不足是必不可少的。 应在初始输注 IVIG 之前测量血尿素氮 (BUN) 和/或血清肌酐，之后在适当的时间间隔再次测量，同时监测尿量。

四.一般：对 IVIG 的反应与输注速度有关。 极少情况下，既往没有对肌注或静脉注射免疫球蛋白产生严重过敏反应史的患者可能会发生类过敏反应。

致突变性、致癌性和生育能力受损：尚未用 Gamma IV™ 进行动物繁殖研究。 因此，尚不清楚 IVIG 对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或影响生殖能力。

与其他药物的相互作用：IVIG 与其他药物的相互作用尚未在适当的研究中确定。 被动获得的抗体会干扰对活的减毒疫苗的反应。 因此，施用此类疫苗，例如 脊髓灰质炎或麻疹，将推迟到 IVIG 输注后大约六个月。 出于同样的原因，在接种疫苗后至少两周内不应使用免疫球蛋白。

禁忌症：已知对免疫球蛋白（人）有过敏或严重全身反应的个体禁用 IVIG。 具有选择性 lgA 缺陷的个人不应接受 Gamma IV™，因为这些人可能会对可能存在的 lgA 产生服务器反应。

安全警告：如果产品浑浊，则不应使用。 不应使用已冷冻的溶液。 一旦打开，即使只是部分使用，小瓶也应丢弃。 IVIG 应仅通过静脉内给药，因为尚未评估肌内和皮下途径。

剂量和给药：一般建议 IVIG 以 0.01 至 0.02 毫升/千克体重/分钟的初始速率单独给药 30 分钟，如果耐受性良好，速率可逐渐增加至最大 0.08 毫升/分钟公斤体重/分钟。 IVIG 建议通过单独的管线单独给药，不要与患者可能接受的其他静脉输液或药物混合。 IVIG 与盐水不相容。 稀释 如果需要，IVIG 可以用 5% 葡萄糖水溶液稀释。