Intravénás immunglobulin biztonságossági és hatékonysági vizsgálata a japán agyvelőgyulladás kezelésében

A japán agyvelőgyulladás (JE) a ​​világ legfontosabb járványos agyvelőgyulladása, amely évente körülbelül 35-50 000 esetet és 10-15 000 halálesetet okoz. A túlélők felének súlyos neuropszichiátriai következményei vannak, ami nagy társadalmi-gazdasági terhet ró azokra a közösségekre, amelyek nem engedhetik meg maguknak. A JE vírus (JEV, flavivirus nemzetség, Flaviviridae család) 50 nm-es lipoprotein burokkal rendelkezik, amely egy magfehérjéből és 11 KB egyszálú pozitív érzék RNS-ből álló nukleokapszidot vesz körül. A genom 5' és 3' nem transzlált régiókkal (UTR), valamint egyetlen nyitott leolvasási kerettel rendelkezik, amely három szerkezeti fehérje (core - C, pre-membrán - prM és envelope - E) és 7 nem strukturális (NS) fehérje génjeit kódolja. . Az E fehérje kritikus fontosságú a vírus kötődéséhez és a sejtekbe való bejutáshoz, és az NS1 és NS3 mellett az immunválasz fő célpontja.

A JEV egy ízeltlábúak által terjesztett vírus (arbovírus), amelyet enzootikus ciklusban terjesztenek madarak, sertések és más gerincesek között a szúnyogok, különösen a Culex fajok által. Ázsia érintett részein a lakosság szinte teljes egésze fertőzött a korai felnőttkorban, de csak kis részüknél (300-ból körülbelül 1-nél) alakulnak ki klinikai tünetek. Ezek a nem specifikus lázas betegségtől a súlyos meningoencephalitisig terjedhetnek, amelyben gyakoriak a görcsrohamok és a megnövekedett koponyaűri nyomás klinikai tünetei, és rossz prognózisúak. Ezenkívül a JEV poliomyelitishez hasonló petyhüdt bénulást okoz. Úgy gondolták, hogy a JEV négy genotípusának Ázsiában való elterjedése megmagyarázza a klinikai epidemiológiát, de ma már úgy gondolják, hogy a vírus délkelet-ázsiai eredetét tükrözi, és innen terjedt el. A genom finom különbségei azonban fontosak lehetnek a flavivírusok neurológiai megjelenésének meghatározásában.

Bár vannak vakcinák a JEV ellen, azok nem állnak rendelkezésre sok olyan ember számára, akinek szüksége van rájuk, a költségek és a termelés miatti problémák miatt. Haladás történik e nehézségek leküzdése érdekében, és egyre gyakrabban használnak újabb vakcinákat. Valójában Nepál élen járt az egyszeri adag élő, legyengített SA14-14-2 vakcina JE elleni alkalmazásában. Ázsiában azonban tovább terjed, és nincs kezelés. Az interferon-α-t (IFN-α), amely a JEV-fertőzésre adott veleszületett válasz részeként termelődik, és amely vírusellenes hatással bír a vírus ellen, a legígéretesebb kezelésnek tekinthető. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat azonban kimutatta, hogy a rekombináns IFN-α2a 10 millió egység/m2/nap dózisban nem javította az eredményt. A JE patogenezise nem teljesen ismert, de összehasonlítva más pozitív értelmű RNS vírusos encephalitidekkel, valószínűleg a virális citopatológia és az immunpatológia keverékét foglalja magában. A szteroidok szerepét a JEV-ben egy randomizált placebo-kontrollos vizsgálatban vizsgálták Thaiföldön, amely semmi hasznot nem mutatott.

Az IVIG jelenleg az egyik legjobb lehetőséget kínálja a JE eredményének javítására. Feltételezhetően flavivírus-encephalitisben (beleértve a JE-t is) szenvedő betegeknél alkalmazták, és feltételezések szerint kétféleképpen hat: a flavivírusok endemikus országaiban előállított IVIG magas specifikus neutralizáló antitest titereket tartalmaz, mivel a lakosság nagy része ki volt téve a vírusnak. , és így antitestjeik vannak. Ezenkívül az IVIG nem specifikus gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, különösen a gyulladást elősegítő citokinek elnyomása révén (például Kawasaki-kórban). Célunk, hogy megvizsgáljuk az IVIG szerepét a JE-ben, és megvizsgáljuk a proinflammatorikus citokinekre gyakorolt ​​hatását.

Az antitest szerepe a súlyos betegségek elleni védelemben japán encephalitisben: A JE humorális immunválaszát jól jellemezték. Ha a betegséget az elsődleges fertőzés okozza (azaz amikor a JEV az első flavivírus, amellyel az egyén megfertőződött), a fertőzést követő néhány napon belül gyors és erős IgM-válasz lép fel a szérumban és a CSF-ben. A 7. napon a legtöbb betegnél megemelkedett a titer. Az ilyen betegeknél a vírus izolálására tett kísérletek általában negatívak. Az IgM-válasz sikertelensége azonban pozitív vírusizolációval és végzetes kimenetelsel jár. A JEV elleni antitest valószínűleg megvédi a gazdaszervezetet azáltal, hogy korlátozza a vírus replikációját a virémiás fázisban, mielőtt a vírus átjutna a vér-agy gáton. Más flavivírusoktól származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a kialakult encephalitis során is korlátozhatja a károsodást azáltal, hogy semlegesíti az extracelluláris vírust, és elősegíti a fertőzött sejtek lízisét az antitest-függő sejtes citotoxicitás révén.

Túlélő betegeknél immunglobulin osztályváltás történik, és 30 napon belül a legtöbb IgG a szérumban és a CSF-ben. A tünetmentes JEV-fertőzés szintén a szérum IgM-szintjének emelkedésével jár, de a CSF-ben nem. Másodlagos fertőzésben szenvedő betegeknél (pl. akik korábban más flavivírussal fertőződtek, például dengue-fertőzéssel vagy sárgaláz elleni védőoltással) a flavivírus csoport közös antigénjeire anamnasztikus válasz van. Az ellenanyag aktiválásának ezt a másodlagos mintáját az IgG korai emelkedése, majd az IgM lassú növekedése jellemzi.

Gyulladás japán encephalitisben: A JE-ben végzett boncoláskor az agy általában ödémás, a parenchyma torlódásával. Gyakori a kisagyi és az uncalis herniáció. Hisztopatológiailag a JE-t perivaszkuláris gyulladás jellemzi, makrofágok, neutrofilek és limfociták felszaporodásával. Különösen érintettek a gerincvelő bazális ganglionjai és elülső szarvsejtjei, amelyek kóros összefüggést biztosítanak a Parkinson-kór és a poliomyelitishez hasonló petyhüdt bénulással, amelyek megfigyelhetők. A vírusantigén túlnyomórészt a neuronokban található, bár a mikroglia sejtek, az asztrociták és a vaszkuláris endotélsejtek is fertőzöttek. Ha a túlélés 7 napon túl meghosszabbodik, acelluláris nekrotikus zónák láthatók, általában a kis vagy közepes méretű artériák területén, amelyeket ödéma vesz körül.

Immunpatológia japán encephalitisben: A JE patogenezise nem teljesen ismert, de a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy számos más pozitív értelmű RNS-vírusos agyvelőgyulladáshoz hasonlóan, beleértve a lymohoctyic chorio meningitis vírust (LCMV) egerekben Sindbis vírus, dengue vírus, sárgaláz vírus és A nyugat-nílusi vírusnak van immunközvetített károsodása, valamint vírusos citopatológia.

Pro-inflammatorikus citokinválaszok japán encephalitisben: Amint azt alább, az Elővizsgálatok részben részletezzük, egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a gyulladást elősegítő citokinválasz jelentős mértékben hozzájárulhat a JE immunpatológiájához. A vizsgált citokinek közül az interleukin (IL)-6, az IL-8 kemokin (CXC motívum) ligandum (CXCL-8) és a tumor nekrózis faktor (TNF)-α halálos kimenetelűnek tűnik. Új bizonyítékok állnak rendelkezésre más citokinek és kemokinek fontosságáról más flavivírusok, különösen a nyugat-nílusi vírus által okozott encephalitisben. Számos mechanizmus létezik, amelyek révén a gyulladást elősegítő válasz káros lehet. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az IL-6, amelyet neuronok, mikrogliák, asztrociták és toborzott makrofágok termelnek a vírusos központi idegrendszeri fertőzésre válaszul, megnöveli a vér-agy gát (BBB) ​​permeabilitását, ami intersticiális agyödémához és megemelkedett koponyaűri ödémához vezet. nyomás. A TNF-α-t mikrogliák, asztrociták és makrofágok termelik. Többféle gyulladáscsökkentő tulajdonságai közé tartozik az I. és II. osztályú MHC expresszió fokozása, a sejtadhéziós molekulák fokozása, a BBB megnövekedett permeabilitása és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) fokozása, ami nitrogén-monoxid (NO) termeléséhez vezet. Magas koncentrációban az NO közvetlenül toxikus a központi idegrendszeri sejtekre, oxidatív károsodást és apoptózist okoz. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a korai citokin- és kemokinválaszok is fontosak lehetnek annak meghatározásában, hogy a vírus egyáltalán átjut-e a vér-agy gáton, hogy bejusson a központi idegrendszerbe. A nyugat-nílusi vírusfertőzéssel kapcsolatos egyik tanulmányban a vírusos kétszálú RNS-t felismerő Toll-szerű receptor 3 (Tlr3) hiányos egerek viszonylag ellenállóak voltak a halálos fertőzéssel szemben. Ez a csökkent citokintermeléssel (különösen a TNF-α és IL-6) és a perifériás vírusterhelés növekedésével járt a vad típusú egerekhez képest. Úgy találták, hogy a TNF-α receptor 1 jelátvitel létfontosságú a vér-agy gát kompromittálásához, amikor a vírus Tlr3-stimulálja. A vírussal fertőzött sejtek befolyásolása mellett a központi idegrendszer gyulladásos reakciója a nem fertőzött sejteket is károsíthatja, és a szemlélő sejthalált okozhat. A CCR5 kemokinreceptor és ligandja, a CCL5 (más néven RANTES, aktiválódással szabályozott, normálisan T-sejt expresszálódik és szekretálódik) fontosságát a flavivírusok által okozott központi idegrendszeri gyulladásban a közelmúltban mutatta be a West egérmodelljében végzett kiemelkedő felszabályozásuk. Nílus vírus fertőzés. Ez összefüggésbe hozható a CD4+ és CD8+ T-sejtek központi idegrendszeri beszűrődésével, természetes gyilkos (NK)1.1+ a receptort expresszáló sejtek és makrofágok. A CCR5 jelentőségét a patogenezisben mortalitási vizsgálatok határozták meg, amelyekben a CCR5-/- egerek fertőzése gyorsan és egyenletesen halálos volt. Fontos, hogy a közelmúltban végzett vizsgálatunk (lásd alább) azt találta, hogy a CCL5 szintje emelkedett volt a JE-ben szenvedő emberek plazmájában is, ahol a magasabb szint halálos kimenetelű volt.

Bár a JE-ben szenvedő embereken végzett klinikai vizsgálatok és a flavivírus encephalitis állatmodelljeivel párhuzamosan végzett kísérletek azt sugallják, hogy a gyulladást elősegítő citokinek emelkedése fontosnak tűnik, és rossz eredménnyel jár a JE-ben, nem világos, hogy ennek az erős gyulladásos reakciónak a kontrollálása sikerül-e. javítani az eredményt. Kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálatot fogunk végezni az IVIG biztonságosságáról, tolerálhatóságáról és hatékonyságának immunológiai markereiről JE-ben szenvedő gyermekeknél Nepálban, majd egy nagyobb hatékonysági vizsgálatot.

Előtanulmányok: Solomon professzor 1994 óta tanulmányozza a JE-t és a kapcsolódó flavivírusokat. Csoportja és munkatársai támogatásával kimutatta, hogy a JEV a vírusos agyvelőgyulladás legfontosabb okozója Vietnamban, csakúgy, mint Dél- és Délkelet-Ázsia nagy részében. Kimutatta, hogy a rohamok és a megnövekedett koponyaűri nyomás a fertőzés gyakori klinikai megnyilvánulásai. Malajziában dolgozó kollégáival együttműködve egy egyszerű gyorsdiagnosztikai tesztet fejlesztett ki és tesztelt a JE diagnosztizálására olyan vidéki környezetben, ahol előfordul. Ez a teszt képes volt megkülönböztetni a JE-t a dengue-láztól – egy rokon flavivírustól, amely Ázsiában kering. Bár a dengue-láz jobban ismert vérzéses betegségek okozójaként, Solomon professzor és csapata kimutatta, hogy ez a neurológiai betegségek egyik fontos oka is. Solomon professzor azt is kimutatta, hogy az agyvelőgyulladás mellett a JEV gyermekbénuláshoz hasonló akut petyhüdt bénulással is járhat, amelyet újabban Nyugat-Nílus vírussal fertőzött felnőtteknél is felismertek. In vitro és in vivo adatok alapján, valamint embereken végzett I/II. fázisú vizsgálatokkal, Solomon professzor randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végzett az α-2b interferonnal JE-ben szenvedő gyermekeknél (az egyetlen antivirális vizsgálat, amelyet valaha is végeztek JE-vel kapcsolatban). A tanulmány azonban azt mutatta, hogy ez nem javította az eredményt. A vírus genetikai sokféleségének a JE klinikai epidemiológiájához való lehetséges hozzájárulásának feltárásához Solomon professzor megvizsgálta a vírus molekuláris evolúcióját Ázsiában, és kimutatta, hogy a vírus valószínűleg Indonéziából és Malajziából származik, és itt fejlődött ki a különböző genotípusokba. , amelyek közül a legutóbbi később Ázsiában terjedt el.

A liverpooli csoport a közelmúltban megkezdte a JE gyulladásának vizsgálatát. Egy közelmúltbeli, emberen és egérmodellben végzett patológiai vizsgálat megerősíti a gyulladásos válasz fontosságát, és azt sugallja, hogy a vaszkuláris endotélium károsodhat. A gyulladást elősegítő és gyulladáscsökkentő citokinek JE-ben szenvedő emberekben végzett vizsgálata kimutatta, hogy az interleukin(IL)-6, a tumornekrózis faktor (TNF)-α, az interferon (IFN)-α és a CXCL8 (IL-) kemokin CSF-szintje. 8) magasabb volt azoknál a betegeknél, akik meghaltak, mint azoknál, akik túlélték. IFN-γ és nitrogén-monoxid (NO) is kimutatható volt a halálos esetek és túlélők CSF-ében. Ezek az eredmények kiterjesztik más kutatók megfigyeléseit a TNF-α-ra és a CXCL8-ra vonatkozóan, jelezve, hogy a JE-ben az erős gyulladást elősegítő válasz rossz eredménnyel jár. Azt is kimutatták, hogy a CCL5 (RANTES) expresszálódik a JE-ben szenvedő emberek plazmájában, és hogy a magas plazmaszintek halálos betegséggel járnak. Más flavivírus-encephalitidek klinikai adatai alátámasztják azt az elképzelést, hogy a gyulladás hozzájárulhat a patogenezishez. Például a nyugat-nílusi vírussal fertőzött immunszuppresszált transzplantációs betegeknél később alakul ki központi idegrendszeri betegség, mint az immunkompetens betegeknél. A citokinek nem elszigetelten fejtik ki hatásukat, sőt a biológiai válasz pluripotenciája és redundanciája az egyik jellemző tulajdonságuk. A közelmúltban végzett microarray-kísérletek azt mutatják, hogy a központi idegrendszer gyulladásos állapotaiban a molekulák széles köre szabályozott. Ezenkívül a liverpooli csoport tanulmányozta az antitestválaszok és a kimenetel közötti kapcsolatot. Más kutatókkal együtt kimutattuk, hogy az antitestek jelenléte a szérumban és a CSF-ben a túléléshez kapcsolódik.

JE Nepálban: A japán agyvelőgyulladást először 1978-ban Nepálban regisztrálták, és jelenleg 24 körzetben endemikus. Első megjelenése óta több mint 26 667 eset és 5381 haláleset történt. A korai halálozási adatok 60%-ig terjedtek, de a közelmúltban körülbelül 20%-ra javultak a 15 év alattiak körében. A morbiditás 50% körülire tehető. A betegség miatti aggodalom miatt 1999-ben 3 körzetben volt JE elleni védőoltás, amely mostanra az érintett körzetek többségére bővült. Ezenkívül a kormány 2001-ben körülbelül 200 000 sertést oltott be a Terai övezetben. A sikerek ellenére még mindig vannak folyamatban lévő JE-ügyek. 2006-ban 292 megerősített eset és 1481 ismeretlen etiológiájú AES eset volt. Ezek a számok a logisztikai problémák, a kórházi felvétel előtti halálozások, valamint a JE diagnózisának páros szérum- és CSF-mintákkal történő megerősítése során felmerülő nehézségek miatti tényleges esetszámot jelenthetik. A közelmúltban a nepáli JE gazdaszervezeteiben végzett szerosuveillance egyértelműen azt mutatja, hogy a vírus még mindig jelen van a vadonban, és valószínűleg megmarad. A szeroprevalencia 48% (102/212) volt sertésekben, 27% (15/56) kacsákban és 50% (6/12) lovakban a 10 körzetből gyűjtött összesen 280 szérumból, amelyek 44%-a összességében pozitív volt. Ezért a JE továbbra is jelentős közegészségügyi probléma Nepálban, és égető szükség van jobb kezelések kidolgozására. Jelenleg Nepálban az IVIG-et számos gyermekbetegség kezelésére használják, beleértve a Guillain-Barré-szindrómát és az idiopátiás thrombocytopeniás purpurát.

Az IVIG JE-ben való alkalmazásának indoklása: Jelenleg nincs vírusellenes vagy immunmoduláló kezelés a JE-re, sőt a flavivírus-encephalitisre sem. Mint fentebb vázoltuk, az alfa-interferon és a dexametazon alkalmazásával végzett egyetlen kísérletek nem mutattak semmilyen előnyt. A preklinikai vizsgálatok és az embereken végzett megfigyelési vizsgálatok adatai alapján (lásd alább) az IVIG jelenleg a legjobb reményt nyújtja a kezelésre, vírusellenes és gyulladáscsökkentő tulajdonságai révén.

Az IVIG megalapozott gyermekgyógyászati ​​alkalmazásai: Az IVIG-t számos gyermekkori immunmediált betegség standard kezelésének tekintik, beleértve a Guillain-Barré-szindrómát, a Kawasaki-kórt, az immunthrombocytopeniát és a dermatomyositist. A Kawasaki-kórban a T-sejtek és a B-sejtek aktiválását az IVIG csökkenti. Thrombocytopeniás purpurában fontosnak tartják az FCγ receptorok blokkolását, ami a szekréciós citokinek lelassulásához vezethet. Guillain-Barré szindrómában és dermatomyositisben a komplementkötés gátlása és a membranolitikus rohamok komplexképződésének megakadályozása az IVIG hatásmechanizmusa. Ezenkívül az IVIG-et számos gyermekkori vírusfertőzés kezelésére és megelőzésére alkalmazták, ahol az IVIG-ben lévő semlegesítő antitestek fontosak voltak. Az IVIG-et krónikus enterovírusos meningoencephalitisben szenvedő, hipo- vagy agammaglobulinámiában szenvedő gyermekek kezelésére, majd profilaxisára alkalmazták. Fontos, hogy az intenzív és hosszan tartó IVIG terápiával kezelt, X-hez kötött agammaglobulinémiában és enterovírus eredetű meningoencephalitisben szenvedő gyermekek hosszan tartó klinikai és vírusos remissziót értek el (negatív CSF vírustenyészet és PCR). A betegek azonban kiújultak, amikor az IVIG-t csökkentették, ami arra utal, hogy az IVIG jelentős jótékony szerepet játszik ebben az állapotban. A zidovudin-terápiával kezelt AIDS-es csecsemők és gyermekek IVIG infúziója csökkenti a súlyos bakteriális fertőzések kockázatát (16,9% IVIG-csoport vs 24,3% placebo-csoport (relatív kockázat, 0,60; 95 százalékos konfidencia intervallum, 0,35-1,04; p =) 0,07). Légúti syncytialis vírus (RSV) fertőzésekben az immunglobulinterápia biztonságosnak és általában jól tolerálhatónak bizonyult egy randomizált, kontrollos vizsgálatban (RCT), amelyben 102 korábban egészséges gyermek vett részt, bár a kórházi kezelés és az intenzív osztályon töltött napok csökkentésének jótékony hatása marginális volt a gyermekeknél. súlyos betegséggel. Az IVIG-vel végzett passzív immunizálás egyéb ismert indikációi közé tartozik a parvovírus B19 fertőzés.

Az IVIG alkalmazása flavivírus-encephalitisben: Szilárd bizonyítékok vannak arra, hogy a JEV, más neurotróp flavivírusokhoz hasonlóan, érzékenyebb lehet az antitestek által közvetített immunválaszokra, nem pedig a sejt által közvetített immunválaszokra. A JEV és más neurotrop flavivírusok esetében a vírus kiürülése nem függ a citolitikus T-sejt aktivitástól, ellentétben a nem neurotróp vírusokkal. A neuronok, mint terminálisan differenciált sejtek, nem expresszálnak MHC-1-et, ami CD8 T-sejtek általi lízisnek és nem helyettesítésnek lenne kitéve. Az állati adatok alátámasztják az antitest által közvetített immunitás fontosságát. Egy tanulmányban Konishi et. al. immunizált egerek olyan JEV fehérjéket kódoló plazmid DNS-ekkel, amelyek neutralizáló antitestválaszokat vagy citotoxikus T-limfocita válaszokat indukálnak, majd letális intraperitoneális dózisú vírussal provokálják őket. Kimutatták, hogy a neutralizáló antitest megakadályozza a vírus terjedését a perifériás helyről az agyba, és hogy az antitestek által közvetített védekezési mechanizmusok hatékonyabbak, mint a citotoxikus T-sejtes válaszok. Ezek az eredmények alátámasztották a korábbi munkákat, amelyek azt mutatják, hogy az anti-burokfehérje antitestek a legkritikusabb védőkomponensek a JEV kihívás modelljében, valamint az újabb passzív antitesttranszfer kísérleteket. Az egereken végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az IVIG védő szerepe van profilaktikusan a flavivírus kullancs által terjesztett agyvelőgyulladást okozó megelőzése érdekében, és védő hatást fejt ki kezelésként. Különböző csoportok munkájában a specifikus nyugat-nílusi vírus elleni antitestet tartalmazó IVIG alkalmazása a virémiás fázisban, mielőtt a vírus bejutott volna a központi idegrendszerbe, drámai 100%-os túlélést mutatott. A kullancs által terjesztett agyvelőgyulladással végzett hasonló munka 100%-os hatással volt a túlélésre. Jelenleg jó adatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a flavivírus-encephalitis állatmodelljeiben az antitestek perifériás adagolása semlegesíti a vírust még azután is, hogy bejutott a központi idegrendszerbe.

Klinikai adatok: A flavivírus encephalitisben az antitestkezelés szerepét alátámasztó preklinikai adatok miatt az antitestkezelést (IVIG formájában) is alkalmazták a JE és a nyugat-nílusi encephalitis esetében. Ezenkívül az IVIG-t jelenleg a nyugat-nílusi agyvelőgyulladásra vizsgálják a National Institutes of Health (NIH) által szponzorált randomizált placebo-kontrollos vizsgálatban az Egyesült Államokban (amelyben Solomon professzor a Tudományos Irányító Bizottság tagja).

Az IVIG-t egy 49 éves, Vietnamból hazatérő utazónál használták, aki JE-vel egy olasz kórházba került. Az IVIG-et a nyugat-nílusi vírusfertőzések kezelésére is alkalmazták öt izraeli és három betegnél az Egyesült Államokban. Az IVIG-t placebo-kontrollos vizsgálatban is értékelték a nyugat-nílusi vírusfertőzés kimutatására az Egyesült Államokban, anélkül, hogy a gyógyszernek komoly káros hatásai voltak.

Az adagolás indoklása: Az IVIG leggyakrabban használt adagja 2 g/ttkg, vagy egyetlen infúzióban adva, vagy 400 mg/kg-ra osztva öt napra. Kawasaki-kórban a 2 g/kg egyszeri tízórás infúziót jól tolerálják, és a leghatékonyabb kezelési módnak bizonyult. Guillain-Barré-szindrómában gyermekeknél és felnőtteknél a gyógyszert leggyakrabban 5 napon keresztül adják be, és ezt a kezelési rendet alkalmazták flavivírusos agyvelőgyulladásban szenvedő betegeknél, és ebben a vizsgálatban is alkalmazni fogják.

Kábítószer és beavatkozás: A belépési feltételeknek megfelelő gyermekeket véletlenszerűen besorolják IVIG-ben (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) 400 mg/ttkg/nap dózisban 5 napon keresztül, vagy ezzel egyenértékű térfogatú 0,9%-os normál sóoldattal, a kettős vak módszerrel végzett folyadékkezelés bevált technikájával.

Gyógyszerbemutató: Immunorel™ intravénás immunglobulint fogunk használni, amelyet a Reliance Biophamaceuticals Pvt. gyárt. Ltd., Kínában gyártják, és a kathmandui Sundhara-i Yetichem gyógyszertárban és a kathmandui Maharajgunjban, a Shriran Pharmacy-ban kapható. Ez a jelenleg leggyakrabban használt IVIG termék Nepálban.

Mint Ázsia legtöbb más részén, a JE szeroprevalenciája Kínában magas. 10 éves korukra a gyermekek körülbelül egyharmada rendelkezik a JEV elleni semlegesítő antitestekkel, felnőttkorukra pedig a lakosság többsége ki volt téve. Széles körű adatok állnak rendelkezésre arról, hogy a flavivírusok endémiás területeiről származó IVIG jelentős mennyiségű semlegesítő antitestet tartalmaz. Például az izraeli IVIG mérsékelt vagy magas szintű semlegesítő antitestet tartalmaz a nyugat-nílusi vírus ellen. Annak ellenére, hogy a nyugat-nílusi vírus csak néhány éve kering az Egyesült Államokban, egyes IVIG tételekben magas szintű semlegesítő antitesteket találtak.

Anti-JEV neutralizáló antitest az ázsiai IVIG-ben: Nemrég megvizsgáltuk a neutralizáló antitest titereket számos indiai és kínai IVIG termékben, a plakk redukciós neutralizációs vizsgálat (PRNT) segítségével50. Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy az Egyesült Királyságból származó IVIG nem tartalmazott antitestet, és egy JEV ellen beoltott laboratóriumi dolgozótól származó szérum kis mennyiségű semlegesítő antitestet tartalmazott. Ezzel szemben a Bharrat, a Hualan, a Sichun és a Reliance cégek által gyártott IVIG semlegesítő antitest-titere 1:400-nál nagyobb volt, a Reliance-nek volt a legnagyobb titere, közel 1:750.

Az Immunorel™ átlátszó és színtelen injekciós üvegekbe van csomagolva, és 2 kiszerelésben kapható, mindegyik 0,05 g/ml (azaz 50 mg/ml) IVIG-t tartalmaz. A rendelkezésre álló injekciós üvegek 50 ml-es (2,5 g-ot tartalmaznak) és 100 ml-es (5,0 g-ot tartalmaznak).

A gyermekek így 400 mg/kg/nap IVIG-t kapnak, ami 8 ml/kg/nap Immunorel™ oldatnak vagy 8 ml/kg/nap 0,9%-os normál sóoldatnak felel meg.

Farmakokinetika: Megoszlási vizsgálatokat végeztek számos IVIG készítménnyel. Egy olyan betegeken végzett vizsgálatban, akiknél aszeptikus meningitis alakult ki (az infúzió szövődményeként), miután intravénásan 2 g/ttkg-ot kaptak 2 részletben, a szérumszint ötszörösére emelkedik, majd a következő 72 órában 50%-kal csökken, mivel az extravascularis újraeloszlás megtörtént. hely. 21-28 napra elérték a kezelés előtti szintet. A felezési idő 18-32 nap volt, és hasonló volt a natív immunglobulinhoz. Az infúziót követő első 48 órában a CSF-koncentráció 1,5-7-szeresére nőtt, de egy héten belül normalizálódott. Vírusos meningoencephalitisben vagy akár encephalomyelitisben szenvedő betegeknél a központi idegrendszer behatolása várható, mivel a vér-agy gát lebomlik. Az IVIG metabolizmusa a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben megy végbe, ahol az immunglobulinok és az immunglobulin komplexek lebomlanak.

Az Immunorel®-lel végzett normál alanyokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szérum csúcskoncentráció közvetlenül az intravénás injekció után következik be, és dózisfüggő. 24 órán belül a dózis legfeljebb 30%-a eltávolítható katabolizmus és eloszlás útján. Az eloszlásra vonatkozó adatok arra utalnak, hogy az IVIg az intravaszkuláris (60%) és az extravascularis (40%) térben eloszlik. Az immunglobulin szérum felezési ideje 21 és 29 nap között van.

Intravénás immunglobulinnal kapcsolatos reakciók: Az intravénás immunglobulinra adott reakciók általában az infúzió sebességével függenek össze, és legvalószínűbbek az infúzió első órájában. Az infúzió alatt rendszeresen ellenőrizzük a páciens életjeleit és általános állapotát. A jelentett reakciótípusok közé tartozik a hasi fájdalom, fejfájás, mellkasi szorító érzés, arckipirulás vagy sápadtság, forróság, nehézlégzés, nem csalánkiütéses bőrkiütés, viszketés, hipotenzió, hányinger vagy hányás. Ha ezen reakciók bármelyike ​​kialakul az IVIG infúzió során, az infúziót átmenetileg leállítják, amíg a beteg állapota klinikailag nem javul (5-10 perc), majd óvatosan, lassabban kezdik újra. Egyes betegeknél késleltetett mellékhatások léphetnek fel az IVIG hatására, például hányinger, hányás, mellkasi fájdalom, merevség, szédülés vagy fájó lábak. Ezek a mellékhatások az infúzió leállítása után, de általában 24 órán belül jelentkeznek. Nagyon ritkán fordulnak elő valódi túlérzékenységi reakciók az IVIG-re, mint például csalánkiütés, angioödéma, hörgőgörcs vagy hipotenzió. Ha az IVIG után anafilaxiás reakció alakul ki, az infúziót leállítják, és adrenalinnal, oxigénnel, antihisztaminnal és szteroidokkal történő kezelést kezdenek. Ritka esetekben hemolitikus anémiáról és neutropeniáról számoltak be IVIG-kezeléssel összefüggésben. A szérum transzaminázok (AST, ALT, gamma GT) enyhe és mérsékelt emelkedését figyelték meg az IVIG-kezelésben részesülő betegek kis számában. Az ilyen változások átmenetiek voltak, és nem jártak együtt a hepatitis átvitelével. Ritka szövődmények, aszeptikus meningitis szindróma (AMS), thrombophlebitis, veseműködési zavar és akut veseelégtelenség fordult elő IVIG-ben részesülő betegeknél. A vizsgálat során a máj- és vesefunkciót ellenőrizni fogják.

Az Immunorel™-hez kapcsolódó reakciók:

én. Elsődleges immunhiány: Immunhiányos szindrómában szenvedő betegeknél, akik havi 400 mg/ttkg IVIG-et kaptak, a jelentett reakciók a következők voltak: rossz közérzet, ájulásérzés, láz, hidegrázás, fejfájás, hányinger, hányás, mellkasi szorító érzés, nehézlégzés és mellkasi , hát- vagy csípőfájdalom. Egyes esetekben enyhe bőrpírt is jelentettek az infúzió beadásának helyén.

ii. Idiopathiás thrombocytopeniás purpura (ITP): ITP-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegek 400 mg/ttkg dózisban történő kezelésében a szisztémás reakciók csak a betegek kevesebb mint 3%-ánál fordultak elő. A többi enyhe és átmeneti tünet közé tartozik a mellkasi szorító érzés, a tachycardia és a fej égő érzése. 1000 mg/ttkg dózisban, egyszeri adagban vagy két adagban egymást követő napon ITP-ben szenvedő felnőtt és gyermek betegek kezelésére. Mellékhatásokat csak a betegek kevesebb mint 10%-ánál észleltek.

iii. Csontvelő-transzplantáció: 500 mg/ttkg dózisnál 7 nappal és 2 nappal a transzplantáció előtt, valamint hetente a 90. napig a transzplantáció után a betegek kevesebb mint 7%-ánál jelentettek mellékhatásokat. Minden reakciót enyhének minősítettek, beleértve a fejfájást, kipirulást, lázat és enyhe hátfájást.

iv. Vese: A kreatinin és a vér karbamid-nitrogén (BUN) emelkedése már egy-két nappal az infúzió beadása után megfigyelhető. Az oliguriába vagy anuriába való progresszió dialízist igényelhet. Az IVIG-kezelést követően esetenként súlyos mellékhatásokról számoltak be: akut veseelégtelenség, akut tubuláris nekrózis, proximális tubuláris nephropathia és ozmotikus nephosis. Ezért az IVIG-terápia megkezdése előtt elengedhetetlen a térfogatcsökkenés korrekciója megfelelő folyadékkal. A vér karbamid-nitrogén- (BUN) és/vagy a szérum kreatininszintjét az IVIG első infúziója előtt, majd megfelelő időközönként ismételten meg kell mérni, a vizeletkibocsátás monitorozása mellett.

iv. Általános: Az IVIG-re adott reakciók az infúzió sebességétől függenek. Nagyon ritkán anafilaktoid reakciók léphetnek fel olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt súlyos allergiás reakciója sem intramuszkuláris, sem intravénás immunglobulinra.

Mutagenitás, rákkeltő hatás és a termékenység károsodása: A Gamma IV™-vel nem végeztek állatok reprodukciós vizsgálatait. Ezért nem ismert, hogy az IVIG károsíthatja-e a magzatot, ha terhes nőknek adják be, vagy befolyásolhatja-e a szaporodási kapacitást.

Kölcsönhatások más gyógyszerekkel: Az IVIG kölcsönhatását más gyógyszerekkel nem igazolták megfelelő vizsgálatokban. A passzívan szerzett antitestek megzavarhatják az élő, legyengített vakcinákra adott választ. Ezért az ilyen vakcinák beadása, pl. gyermekbénulás vagy kanyaró esetén körülbelül hat hónappal az IVIG infúziót követően elhalasztják. Ugyanezen alapon az immunglobulinok a vakcina beadása után legalább két hétig nem adhatók be.

Ellenjavallatok: Az IVIG ellenjavallt olyan egyéneknél, akikről ismert, hogy anafilaxiás vagy súlyos szisztémás választ mutatnak az immunglobulinra (humán). A szelektív lgA-hiányos egyének nem kaphatnak Gamma IV™-et, mivel ezek az egyének szerverreakciókat tapasztalhatnak az esetlegesen jelen lévő lgA-ra.

Biztonsági figyelmeztetések: A terméket nem szabad használni, ha zavaros. A lefagyasztott oldatokat nem szabad felhasználni. Felbontás után, még akkor is, ha csak részben használták fel, az injekciós üveget meg kell semmisíteni. Az IVIG csak intravénásan adható be, mivel az intramuszkuláris és szubkután adagolási módot nem értékelték.

Adagolás és alkalmazás: Általában javasolt az IVIG önmagában történő beadása 0,01-0,02 ml/ttkg/perc kezdeti sebességgel 30 percig, ha jól tolerálható, a sebesség fokozatosan emelhető maximum 0,08 ml/perc értékre. kg testtömeg/perc. Az IVIG-t külön vezetéken ajánlott önmagában beadni, anélkül, hogy a betegek más intravénás folyadékokkal vagy gyógyszerekkel kevernék össze. Az IVIG nem kompatibilis a sóoldattal. A hígítás, ha szükséges, az IVIG hígítható 5% dextróz vízzel.