Estudio de seguridad y eficacia de inmunoglobulina intravenosa para tratar la encefalitis japonesa

La encefalitis japonesa (EJ) es la encefalitis epidémica más importante a nivel mundial, causando aproximadamente 35-50.000 casos y 10-15.000 muertes al año. La mitad de los sobrevivientes tienen graves secuelas neuropsiquiátricas, lo que representa una gran carga socioeconómica para las comunidades que no pueden permitírselo. El virus JE (JEV, género flavivirus, familia Flaviviridae) tiene una cubierta de lipoproteína de 50 nm que rodea una nucleocápside compuesta por proteína central y 11 KB de ARN monocatenario de sentido positivo. El genoma tiene regiones no traducidas (UTR) en 5' y 3' y un único marco de lectura abierto que codifica genes para tres proteínas estructurales (núcleo - C, premembrana - prM y envoltura - E) y 7 proteínas no estructurales (NS) . La proteína E es fundamental para la unión viral y la entrada en las células y, junto con NS1 y NS3, es un objetivo principal de la respuesta inmunitaria.

El JEV es un virus transmitido por artrópodos (arbovirus), transmitido en un ciclo enzoótico entre aves, cerdos y otros vertebrados por mosquitos, especialmente especies Culex. Casi toda la población en las partes afectadas de Asia se infecta al principio de la edad adulta, pero solo una pequeña proporción (alrededor de 1 de cada 300) desarrolla características clínicas. Estos pueden variar desde una enfermedad febril inespecífica hasta una meningoencefalitis grave, en la que las convulsiones y los signos clínicos de presión intracraneal elevada son comunes y conllevan un mal pronóstico. Además, JEV causa una parálisis flácida similar a la poliomielitis. Se pensó que la distribución de los cuatro genotipos de JEV en Asia explicaba la epidemiología clínica, pero ahora se cree que es un reflejo del origen del virus en el sudeste asiático y se propagó desde aquí. Sin embargo, las diferencias sutiles en el genoma pueden ser importantes para determinar las presentaciones neurológicas de los flavivirus.

Aunque existen vacunas contra JEV, no están disponibles para muchas de las personas que las necesitan, debido a problemas de costo y producción. Se están logrando avances para superar estas dificultades, y cada vez se utilizan más vacunas nuevas. De hecho, Nepal ha estado a la vanguardia del uso de una dosis única de vacuna viva atenuada SA14-14-2 para la EJ. Sin embargo, continúa extendiéndose por Asia y no hay tratamiento. Se pensó que el interferón-α (IFN-α), que se produce como parte de la respuesta innata a la infección por JEV y que tiene actividad antiviral contra el virus, era el tratamiento más prometedor. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado con placebo mostró que el IFN-α2a recombinante a 10 millones de unidades/m2/día no mejoró el resultado. La patogenia de la JE no se conoce por completo, pero en comparación con otras encefalitis virales de ARN de sentido positivo, es probable que implique una combinación de citopatología viral e inmunopatología. El papel de los esteroides en la JE se examinó en un ensayo aleatorizado controlado con placebo en Tailandia. que no mostró ningún beneficio.

IVIG actualmente ofrece una de las mejores posibilidades para mejorar el resultado en JE. Se ha utilizado presuntamente en pacientes con encefalitis por flavivirus, incluida la EJ, y se postula que actúa de dos formas: La IVIG producida en países donde los flavivirus son endémicos contiene títulos altos de anticuerpos neutralizantes específicos, porque la mayoría de la población ha estado expuesta al virus. , y por lo tanto tener anticuerpos. Además, la IVIG tiene propiedades antiinflamatorias no específicas, particularmente a través de la supresión de citocinas proinflamatorias (p. ej., en la enfermedad de Kawasaki). Nuestro objetivo es examinar el papel de IVIG en JE y también observar sus efectos sobre las citocinas proinflamatorias.

El papel de los anticuerpos en la protección contra la enfermedad grave en la encefalitis japonesa: la respuesta inmunitaria humoral en la EJ se ha caracterizado bien. Cuando la enfermedad se debe a una infección primaria (es decir, cuando el JEV es el primer flavivirus con el que se infecta una persona), se produce una respuesta de IgM rápida y potente en el suero y el LCR a los pocos días de la infección. Para el día 7, la mayoría de los pacientes tienen títulos elevados. Los intentos de aislar el virus suelen ser negativos en estos pacientes. Sin embargo, la falla en generar una respuesta IgM está asociada con un aislamiento positivo del virus y un desenlace fatal. El anticuerpo contra JEV probablemente protege al huésped al restringir la replicación viral durante la fase virémica, antes de que el virus cruce la barrera hematoencefálica. La evidencia de otros flavivirus sugiere que también puede limitar el daño durante la encefalitis establecida al neutralizar el virus extracelular y facilitar la lisis de las células infectadas mediante la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

En los pacientes que sobreviven, se produce un cambio de clase de inmunoglobulina y dentro de los 30 días, la mayoría tiene IgG en el suero y el LCR. La infección asintomática con JEV también se asocia con IgM elevada en el suero, pero no en el LCR. En pacientes con infección secundaria (es decir, aquellos que han sido infectados previamente con un flavivirus diferente, por ejemplo infección por dengue, o vacunación contra la fiebre amarilla) hay una respuesta anamnástica a los antígenos comunes del grupo flavivirus. Este patrón secundario de activación de anticuerpos se caracteriza por un aumento temprano de IgG con un aumento lento posterior de IgM.

Inflamación en la encefalitis japonesa: en la autopsia en JE, el cerebro suele estar edematoso, con congestión del parénquima. Las hernias cerebelosas y uncales son comunes. Histopatológicamente, la EJ se caracteriza por inflamación perivascular con reclutamiento de macrófagos, neutrófilos y linfocitos. Los ganglios basales y las células de los cuernos anteriores de la médula espinal se ven particularmente afectados, lo que proporciona un correlato patológico para el parkinsonismo y la parálisis flácida similar a la poliomielitis, que se pueden observar. El antígeno viral se encuentra predominantemente en las neuronas, aunque también se infectan las células microgliales, los astrocitos y las células del endotelio vascular. Cuando la supervivencia se prolonga más allá de los 7 días se observan zonas necróticas acelulares, generalmente en la región de las arterias de pequeño o mediano calibre que están rodeadas de edema.

Inmunopatología en la encefalitis japonesa: la patogenia de la EJ no se comprende por completo, pero la evidencia disponible indica que, al igual que con otras encefalitis virales de ARN de sentido positivo, incluido el virus de la coriomeningitis lymohoctyic (LCMV) en ratones El virus Sindbis, el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla y el Virus del Nilo Occidental, hay daño inmunomediado, así como citopatología viral.

Respuestas de citoquinas proinflamatorias en la encefalitis japonesa: como se detalla a continuación en Estudios preliminares, hay evidencia acumulada de que la respuesta de citoquinas proinflamatorias puede hacer una contribución importante a la inmunopatología en EJ. Entre las citocinas estudiadas, la interleucina (IL)-6, el ligando de quimiocina IL-8 (motivo CXC) (CXCL-8) y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α parecen estar asociados con un desenlace fatal. También hay nueva evidencia sobre la importancia de otras citoquinas y quimioquinas en la encefalitis causada por otros flavivirus, particularmente el virus del Nilo Occidental. Hay varios mecanismos por los cuales la respuesta proinflamatoria puede ser perjudicial. Estudios recientes han demostrado que la IL-6, que es producida por las neuronas, la microglía, los astrocitos y los macrófagos reclutados en respuesta a la infección viral del SNC, provoca un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB), lo que conduce a edema cerebral intersticial y elevación intracraneal. presión. TNF-α es producido por microglia, astrocitos y macrófagos. Sus múltiples propiedades proinflamatorias incluyen la regulación al alza de la expresión de MHC de clase I y II, la regulación al alza de las moléculas de adhesión celular, el aumento de la permeabilidad de la BBB y la regulación al alza de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), lo que lleva a la producción de óxido nítrico (NO). A altas concentraciones, el NO es directamente tóxico para las células del SNC, causando daño oxidativo y apoptosis. Evidencia reciente sugiere que las respuestas tempranas de citocinas y quimiocinas también pueden ser importantes para determinar si el virus incluso logra ingresar a través de la barrera hematoencefálica para ingresar al SNC. En un estudio de la infección por el virus del Nilo Occidental, los ratones deficientes en el receptor tipo Toll 3 (Tlr3), que reconoce el ARN viral de doble cadena, fueron relativamente resistentes a la infección letal. Esto se asoció con una producción reducida de citocinas (particularmente TNF-α e IL-6) y una mayor carga viral en la periferia, en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se descubrió que la señalización del receptor 1 de TNF-α es vital para el compromiso de la barrera hematoencefálica tras la estimulación de Tlr3 por el virus. Además de afectar a las células infectadas por virus, la respuesta inflamatoria en el SNC también puede dañar las células no infectadas y provocar la muerte de células transeúntes. La importancia del receptor de quimiocinas CCR5 y su ligando CCL5 (también conocido como RANTES, regulado por activación, normalmente expresado y secretado por células T) en la inflamación del SNC causada por flavivirus se demostró recientemente por su importante regulación positiva en un modelo de ratón de West Infección por el virus del Nilo. Esto se asoció con la infiltración del SNC de células T CD4+ y CD8+, Natural killer (NK)1.1+ células y macrófagos que expresan el receptor. La importancia de CCR5 en la patogenia se estableció mediante estudios de mortalidad en los que la infección de ratones CCR5-/- fue rápida y uniformemente letal. Es importante destacar que nuestro estudio reciente (ver a continuación) encontró que CCL5 también estaba elevado en el plasma de humanos con EJ, donde los niveles más altos se asociaron con un desenlace fatal.

Aunque los estudios clínicos en humanos con EJ y los estudios paralelos en modelos animales de encefalitis por flavivirus sugieren que las citocinas proinflamatorias elevadas parecen ser importantes y estar asociadas con un mal resultado en la EJ, no está claro si el control de esta fuerte respuesta proinflamatoria mejorará. mejorar el resultado. Llevaremos a cabo un estudio piloto doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad, la tolerabilidad y los marcadores inmunológicos de eficacia de IVIG en niños con EJ en Nepal, seguido de un estudio de eficacia más amplio.

Estudios preliminares: el profesor Solomon ha estado estudiando la EJ y los flavivirus relacionados desde 1994. Con el apoyo de su grupo y colaboradores, ha demostrado que la JEV es la causa más importante de encefalitis viral en Vietnam, como lo es en la mayor parte del sur y sureste de Asia. Mostró que las convulsiones y la presión intracraneal elevada son manifestaciones clínicas comunes de infección. En colaboración con colegas en Malasia, desarrolló y probó en el campo una prueba de diagnóstico rápida simple para diagnosticar la EJ en los entornos rurales donde ocurre. Esta prueba también pudo distinguir la EJ del dengue, un flavivirus relacionado que circula en Asia. Aunque el dengue es más conocido como causa de enfermedad hemorrágica, el profesor Solomon y su equipo demostraron que también es una causa importante de enfermedad neurológica. El profesor Solomon también demostró que, además de presentarse con encefalitis, la JEV puede presentarse con una parálisis flácida aguda similar a la poliomielitis, que también se ha reconocido más recientemente en adultos infectados con el virus del Nilo Occidental. Basado en datos in vitro e in vivo, junto con estudios de fase I/II en humanos, el profesor Solomon realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo de interferón α-2b en niños con EJ (el único ensayo antiviral jamás realizado para JE). Sin embargo, el estudio mostró que no mejoró el resultado. Para comenzar a explorar la posible contribución de la diversidad genética viral a la epidemiología clínica de la EJ, el profesor Solomon examinó la evolución molecular del virus en Asia y mostró que el virus probablemente se originó en la región de Indonesia y Malasia, y evolucionó aquí en los diferentes genotipos. , el más reciente de los cuales se extendió posteriormente por Asia.

El grupo de Liverpool ha comenzado más recientemente a examinar la inflamación en la EJ. Un estudio patológico reciente en humanos y en un modelo de ratón confirma la importancia de la respuesta inflamatoria y sugiere que puede haber daño en el endotelio vascular. Un estudio de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias en humanos con EJ ha demostrado que los niveles de interleucina (IL)-6 en el LCR, factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interferón (IFN)-α y la quimiocina CXCL8 (IL- 8) fueron mayores en los pacientes que fallecieron que en los que sobrevivieron. También se detectaron IFN-γ y óxido nítrico (NO) en el líquido cefalorraquídeo de casos mortales y supervivientes. Estos hallazgos amplían las observaciones de otros investigadores sobre TNF-α y CXCL8, lo que indica que una fuerte respuesta proinflamatoria en EJ se asocia con un mal resultado. También se demostró que CCL5 (RANTES) se expresa en el plasma de seres humanos con EJ y que los niveles elevados en plasma se asocian con una enfermedad mortal. Los datos clínicos de otras encefalitis por flavivirus respaldan el concepto de que la inflamación puede contribuir a la patogenia. Por ejemplo, los pacientes trasplantados inmunosuprimidos infectados con el virus del Nilo occidental desarrollan la enfermedad del SNC más tarde que los pacientes inmunocompetentes. Las citocinas no actúan de forma aislada y, de hecho, la pluripotencia y la redundancia de la respuesta biológica es uno de sus rasgos característicos. Recientes experimentos con micromatrices muestran que una amplia gama de moléculas están reguladas al alza en condiciones inflamatorias del SNC. Además, el grupo de Liverpool ha estudiado la relación entre las respuestas de anticuerpos y el resultado. Junto con otros investigadores, hemos demostrado que la presencia de anticuerpos en el suero y el LCR se asocia con la supervivencia.

JE en Nepal: la encefalitis japonesa se registró por primera vez en Nepal en 1978 y actualmente es endémica en 24 distritos. Desde su primera aparición ha habido más de 26.667 casos y 5381 muertes. Las cifras de mortalidad temprana se cotizaban hasta en un 60%, pero más recientemente han mejorado hasta aproximadamente un 20% en menores de 15 años. Se cree que la morbilidad ronda el 50%. Como resultado de la preocupación por la enfermedad, hubo inmunización contra JE en 1999 en 3 distritos, ahora se ha ampliado para cubrir la mayoría de los distritos afectados. Además, el Gobierno vacunó alrededor de 200 000 cerdos en la zona de Terai en 2001. A pesar de estos éxitos, todavía hay casos de EJ en curso. En 2006 hubo 292 casos confirmados y 1481 casos de AES de etiología desconocida. Estas cifras pueden subestimar el número real de casos debido a problemas logísticos, muertes antes del ingreso hospitalario y dificultades para confirmar el diagnóstico de EJ con sueros pareados y muestras de LCR. La vigilancia serológica reciente en los animales huéspedes de la EJ en Nepal muestra claramente que el virus todavía está presente en la naturaleza y es probable que permanezca. La seroprevalencia fue del 48% (102/212), en cerdos, 27% (15/56) en patos y 50% (6/12) en caballos de un total de 280 sueros recolectados en 10 distritos de los cuales el 44% fueron positivos en general. Por lo tanto, la JE sigue siendo un importante problema de salud pública en Nepal y existe una necesidad apremiante de desarrollar mejores tratamientos. Actualmente, la IVIG se usa en Nepal para tratar una variedad de afecciones pediátricas, incluido el síndrome de Guillain-Barré y la púrpura trombocitopénica idiopática.

Justificación para el uso de IVIG en la EJ: actualmente no existe un tratamiento antiviral o inmunomodulador para la EJ ni, de hecho, para la encefalitis por flavivirus. Como se describió anteriormente, los únicos ensayos realizados con interferón alfa y dexametasona no lograron mostrar ningún beneficio. Basado en datos de estudios preclínicos y estudios observacionales en humanos (ver más abajo), IVIG actualmente ofrece la mejor esperanza para el tratamiento, a través de sus propiedades antivirales y antiinflamatorias.

Usos pediátricos establecidos de IVIG: IVIG se ha establecido como el tratamiento estándar para una serie de enfermedades inmunomediadas infantiles, incluido el síndrome de Guillain-Barré, la enfermedad de Kawasaki, la trombocitopenia inmune y la dermatomiositis. En la enfermedad de Kawasaki, la IVIG regula a la baja la activación de las células T y las células B. En la púrpura trombocitopénica, se cree que el bloqueo de los receptores FCγ es importante, lo que puede resultar en la regulación a la baja de las citoquinas secretoras. En el síndrome de Guillain-Barré y la dermatomiositis, la inhibición de la unión del complemento y la prevención de la formación de complejos de ataque membranolítico son posibles mecanismos de acción de IVIG. Además, la IVIG se ha empleado en el tratamiento y la profilaxis de varias infecciones virales infantiles en las que se pensaba que los anticuerpos neutralizantes de la IVIG eran importantes. La IVIG se ha utilizado para tratar, y más tarde para proporcionar profilaxis, a niños con hipo o agammaglobulinamia con meningoencefalitis enteroviral crónica. Es importante destacar que los niños con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y con meningoencefalitis enteroviral tratados con terapia intensiva y prolongada de IVIG han logrado una remisión clínica y viral duradera (cultivo viral del LCR y PCR negativos). Sin embargo, los pacientes recayeron cuando se redujo la IVIG, lo que indica un importante papel beneficioso de la IVIG en esta afección. Se ha demostrado que la infusión de IVIG en lactantes y niños con sida tratados con zidovudina reduce el riesgo de infecciones bacterianas graves (16,9 % del grupo IVIG frente al 24,3 % del grupo placebo (riesgo relativo, 0,60; intervalo de confianza del 95 %, 0,35 a 1,04; p = 0,07). En las infecciones por el virus respiratorio sincitial (RSV), se demostró que la terapia con inmunoglobulina es segura y, en general, bien tolerada en un ensayo controlado aleatorizado (RCT) que involucró a 102 niños previamente sanos, aunque el efecto beneficioso de reducir la hospitalización y el día en la unidad de cuidados intensivos fue marginal en los niños. con enfermedad severa. Otras indicaciones establecidas para la inmunización pasiva con IVIG incluyen la infección por parvovirus B19.

Uso de IVIG en la encefalitis por flavivirus: hay pruebas sólidas que sugieren que el JEV, al igual que otros flavivirus neurotrópicos, puede ser más susceptible a las respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos que a las mediadas por células. Para JEV y otros flavivirus neurotrópicos, la eliminación del virus no depende de la actividad de las células T citolíticas, a diferencia de los virus no neurotrópicos. Las neuronas, como células diferenciadas terminalmente, no expresan MHC-1, lo que las sometería a lisis por células T CD8 y no reposición. Los datos en animales respaldan la importancia de la inmunidad mediada por anticuerpos. En un estudio, Konishi et. Alabama. ratones inmunizados con ADN plasmídico que codifica proteínas JEV que inducen respuestas de anticuerpos neutralizantes o respuestas de linfocitos T citotóxicos, y luego se les expuso a dosis intraperitoneales letales del virus. Demostraron que los anticuerpos neutralizantes previenen la diseminación del virus desde el sitio periférico al cerebro, y que los mecanismos de protección mediados por anticuerpos fueron más eficientes que las respuestas de células T citotóxicas. Estos hallazgos respaldaron trabajos anteriores que mostraban que los anticuerpos contra la proteína de la envoltura son el componente protector más crítico en un modelo de desafío de JEV y los experimentos de transferencia de anticuerpos pasivos más recientes. El trabajo in vitro en ratones muestra un papel protector para la IVIG administrada de manera profiláctica para prevenir el flavivirus que causa la encefalitis transmitida por garrapatas y un efecto protector cuando se usa como tratamiento. En el trabajo de varios grupos diferentes, el uso de IVIG que contiene anticuerpos específicos contra el virus del Nilo Occidental durante la fase virémica, antes de que el virus haya ingresado al SNC, mostró una supervivencia espectacular del 100%. Un trabajo similar con la encefalitis transmitida por garrapatas tuvo un efecto del 100 % sobre la supervivencia. Ahora hay buenos datos de que en modelos animales de encefalitis por flavivirus, la administración periférica de anticuerpos neutraliza el virus incluso después de que haya ingresado al sistema nervioso central.

Datos clínicos: debido a los datos preclínicos que respaldan el papel del tratamiento con anticuerpos en la encefalitis por flavivirus, el tratamiento con anticuerpos (en forma de IVIG) también se ha utilizado de forma compasiva en la EJ y la encefalitis del Nilo Occidental. Además, la IVIG se está investigando actualmente para la encefalitis del Nilo Occidental en un ensayo aleatorizado controlado con placebo patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en los Estados Unidos (para el cual el profesor Solomon está en el Comité Directivo Científico).

La IVIG se usó en un viajero de 49 años que regresaba de Vietnam y que se presentó con JE en un hospital italiano. IVIG también se ha utilizado para tratar infecciones por el virus del Nilo Occidental en cinco pacientes en Israel y tres en los Estados Unidos. IVIG también se evaluó en un ensayo controlado con placebo para la infección por el virus del Nilo Occidental en los Estados Unidos sin efectos adversos graves del medicamento.

Justificación de la dosis: la dosis de IVIG más utilizada es de 2 g/kg, ya sea administrada como una infusión única o dividida en 400 mg/kg durante cinco días. En la enfermedad de Kawasaki, 2 g/kg como infusión única de diez horas se tolera bien y se demostró que es el régimen más efectivo. En el síndrome de Guillain-Barré en niños y adultos, el fármaco se administra con mayor frecuencia durante 5 días, y este es el régimen que se ha utilizado en pacientes con encefalitis por flavivirus y se utilizará en este estudio.

Medicamento e intervención: los niños que cumplan con los criterios de ingreso serán asignados al azar para recibir IVIG (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) a una dosis de 400 mg/kg/día durante 5 días, o un volumen equivalente de solución salina normal al 0,9 %, usando una técnica establecida para administrar fluidoterapia de manera doble ciego.

Presentación del fármaco: Usaremos inmunoglobulina intravenosa Immunorel™, que es producida por Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., fabricado en China y está disponible a través de Yetichem Pharmacy, Sundhara, Katmandú y Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Katmandú. Este es el producto IVIG que se usa actualmente con más frecuencia en Nepal.

Como en la mayoría de las otras partes de Asia, la seroprevalencia de EJ en China es alta. A los 10 años, aproximadamente un tercio de los niños tienen anticuerpos neutralizantes contra JEV, y en la edad adulta, la mayoría de la población ha estado expuesta. Hay muchos datos que muestran que la IVIG de áreas donde los flavivirus son endémicos contiene cantidades significativas de anticuerpos neutralizantes. Por ejemplo, la IVIG de Israel contiene niveles de moderados a altos de anticuerpos neutralizantes contra el virus del Nilo Occidental. Aunque el virus del Nilo Occidental solo ha circulado en los Estados Unidos durante algunos años, se han encontrado altos niveles de anticuerpos neutralizantes en algunos lotes de IVIG.

Anticuerpo neutralizante anti-JEV en IVIG de Asia: recientemente examinamos los títulos de anticuerpos neutralizantes en una gama de productos IVIG de India y China, utilizando el ensayo de neutralización por reducción de placa (PRNT)50. En este estudio encontramos que la IVIG del Reino Unido no contenía anticuerpos y el suero de un trabajador de laboratorio que había sido vacunado contra JEV contenía una pequeña cantidad de anticuerpos neutralizantes. En contraste, la IVIG fabricada por las empresas Bharrat, Hualan, Sichun y Reliance tenía títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a 1 en 400, y Reliance tenía el título más alto, casi 1 en 750.

Immunorel™ está envasado en viales transparentes e incoloros y viene en 2 tamaños de envase, cada uno conteniendo IVIG a una dosis de 0,05 g/ml (es decir, 50 mg/ml). Los viales disponibles son de 50 ml (que contienen 2,5 g) y 100 ml (5,0 g).

Por lo tanto, los niños recibirán 400 mg/kg/día de IVIG, lo que equivale a 8 ml/kg/día de solución Immunorel™, o 8 ml/kg/día de solución salina normal al 0,9 %.

Farmacocinética: Se han realizado estudios de distribución con una variedad de preparaciones de IVIG. En un estudio de pacientes que desarrollaron meningitis aséptica (como una complicación de la infusión), después de recibir 2 g/kg por vía intravenosa en 2 dosis divididas, el nivel sérico se quintuplicó y luego disminuyó en un 50 % durante las siguientes 72 horas a medida que se llevó a cabo la redistribución extravascular. sitio. A los 21-28 días se alcanzaron los niveles de pretratamiento. La vida media fue de 18 a 32 días y fue similar a la inmunoglobulina nativa. En las primeras 48 horas después de la infusión, la concentración en LCR aumentó de 1,5 a 7 veces, pero volvió a la normalidad en una semana. Se puede esperar la penetración del SNC en pacientes con meningoencefalitis viral o incluso encefalomielitis, ya que habrá una ruptura de la barrera hematoencefálica. El metabolismo de la IVIG tiene lugar en las células del sistema reticuloendotelial donde se descomponen las inmunoglobulinas y los complejos de inmunoglobulinas.

Los estudios con Immunorel® en sujetos normales mostraron que las concentraciones séricas máximas ocurren inmediatamente después de la inyección intravenosa y están relacionadas con la dosis. Dentro de las 24 horas, hasta el 30% de una dosis puede eliminarse por catabolismo y distribución. Los datos relativos a la distribución sugieren que la IgIV se distribuye por los espacios intravascular (60 %) y extravascular (40 %). La vida media sérica de la inmunoglobulina oscila entre 21 y 29 días.

Reacción asociada con la inmunoglobulina intravenosa: Las reacciones a la inmunoglobulina intravenosa tienden a estar relacionadas con la velocidad de infusión y es más probable que ocurran durante la primera hora de la infusión. Controlaremos los signos vitales y el estado general del paciente con regularidad durante la infusión. Los tipos de reacciones que se han informado incluyen dolor abdominal, dolor de cabeza, opresión en el pecho, enrojecimiento o palidez facial, sensación de calor, disnea, erupción cutánea no urticaria, picazón, hipotensión, náuseas o vómitos. Si alguna de estas reacciones se desarrolla durante la infusión de IVIG, la infusión se detendrá temporalmente hasta que el paciente mejore clínicamente (5 a 10 minutos) y luego se reiniciará con precaución a un ritmo más lento. Algunos pacientes pueden desarrollar reacciones adversas tardías a la IVIG, como náuseas, vómitos, dolor en el pecho, escalofríos, mareos o dolor en las piernas. Estas reacciones adversas ocurren después de que se detiene la infusión, pero generalmente dentro de las 24 horas. Las verdaderas reacciones de hipersensibilidad a la IVIG, como urticaria, angioedema, broncoespasmo o hipotensión, ocurren muy raramente. Si se desarrolla una reacción anafiláctica después de la IVIG, se detendrá la infusión y se instaurará un tratamiento con adrenalina, oxígeno, antihistamínicos y esteroides. Se ha informado anemia hemolítica y neutropenia en raras ocasiones en asociación con el tratamiento con IVIG. Se han observado elevaciones leves y moderadas de las transaminasas séricas (AST, ALT, gamma GT) en un pequeño número de pacientes que recibieron IVIG. Dichos cambios fueron transitorios y no se asociaron con la transmisión de hepatitis. Se han producido complicaciones raras como el síndrome de meningitis aséptica (AMS), tromboflebitis, disfunción renal e insuficiencia renal aguda en pacientes que reciben IVIG. Se controlará la función hepática y renal durante el estudio.

Reacciones asociadas con Immunorel™:

i. Inmunodeficiencia primaria: En pacientes con síndrome de inmunodeficiencia que recibieron IVIG a una dosis mensual de 400 mg/kg de peso corporal, las reacciones notificadas han sido malestar, sensación de desmayo, fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, opresión en el pecho, disnea y dolor en el pecho. , dolor de espalda o cadera. En algunos casos también se ha notificado eritema leve en el lugar de la infusión.

ii. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI): en el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con PTI a una dosis de 400 mg/kg de peso corporal, las reacciones sistémicas se observaron solo en menos del 3 % de los pacientes. Los otros síntomas, todos leves y transitorios, incluyen opresión en el pecho, sensación de taquicardia y sensación de ardor en la cabeza. A una dosis de 1000 mg/kg de peso corporal, ya sea como dosis única o como dos dosis en días consecutivos en el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con PTI. Se han observado reacciones adversas solo en menos del 10% de los pacientes.

iii. Trasplante de médula ósea: A una dosis de 500 mg/kg de peso corporal 7 días y dos días antes del trasplante y semanalmente hasta el día 90 después del trasplante, se informaron reacciones adversas en menos del 7 % de los pacientes. Todas las reacciones se clasificaron como leves e incluyeron dolor de cabeza, sofocos, fiebre y molestias leves en la espalda.

IV. Renal: Los aumentos en la creatinina y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) pueden verse tan pronto como uno o dos días después de una infusión. La progresión a oliguria o anuria puede requerir diálisis. Se han informado eventos adversos ocasionales graves después de la terapia con IVIG que incluyen: insuficiencia renal aguda, necrosis tubular aguda, nefropatía tubular proximal y nefosis osmótica. Por lo tanto, es esencial corregir la depleción de volumen mediante el uso de fluidos apropiados antes de iniciar la terapia con IVIG. La medición del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y/o la creatinina sérica debe realizarse antes de la infusión inicial de IVIG y luego nuevamente a intervalos apropiados, con el control de la producción de orina.

IV. General: Las reacciones a la IVIG están relacionadas con la velocidad de infusión. Muy raramente pueden ocurrir reacciones anafilactoides en pacientes sin antecedentes de reacciones alérgicas graves a la inmunoglobulina intramuscular o intravenosa.

Mutagenicidad, carcinogenicidad y deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de reproducción animal con Gamma IV™. Por lo tanto, no se sabe si la IVIG puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción.

Interacciones con otras drogas: La interacción de IVIG con otras drogas no ha sido establecida en estudios apropiados. Los anticuerpos adquiridos pasivamente pueden interferir con la respuesta a las vacunas vivas atenuadas. Por lo tanto, la administración de dichas vacunas, p. poliomielitis o sarampión, se aplazará hasta aproximadamente seis meses después de la infusión de IVIG. Del mismo modo, las inmunoglobulinas no deben administrarse durante al menos dos semanas después de que se haya administrado una vacuna.

Contraindicaciones: IVIG está contraindicado en personas que se sabe que tienen una respuesta sistémica grave o anafiláctica a la inmunoglobulina (humana). Las personas con deficiencias selectivas de lgA no deben recibir Gamma IV™, ya que estas personas pueden experimentar reacciones adversas a la lgA que puede estar presente.

Advertencias de seguridad: El producto no debe utilizarse si está turbio. No deben utilizarse soluciones que hayan sido congeladas. Una vez abiertos, incluso si solo se usan parcialmente, los viales deben desecharse. IVIG debe administrarse solo por vía intravenosa ya que no se han evaluado las vías intramuscular y subcutánea.

Dosis y administración: En general, se recomienda que la IVIG se administre sola a una velocidad inicial de 0,01 a 0,02 ml/kg de peso corporal/minuto durante 30 minutos, si se tolera bien, la velocidad puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 0,08 ml/ kg de peso corporal/minuto. Se recomienda que la IVIG se administre por una línea separada sin mezclarla con otros líquidos intravenosos o medicamentos que los pacientes puedan estar recibiendo. IVIG no es compatible con solución salina. La dilución, si se requiere, IVIG se puede diluir con dextrosa al 5% en agua.