- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT01856205
Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af intravenøst immunglobulin til behandling af japansk encephalitis
Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af intravenøst immunglobulin (IVIG) hos børn med japansk hjernebetændelse i Nepal
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Japansk hjernebetændelse (JE) er den vigtigste epidemiske hjernebetændelse på verdensplan og forårsager cirka 35-50.000 tilfælde og 10-15.000 dødsfald årligt. Halvdelen af de overlevende har alvorlige neuropsykiatriske følgesygdomme, der udgør en stor socioøkonomisk byrde for samfund, der ikke har råd til det. JE-virus (JEV, slægt flavivirus, familie Flaviviridae) har en 50 nm lipoproteinkappe, der omgiver et nukleocapsid bestående af kerneprotein og 11 KB enkeltstrenget positiv-sense RNA. Genomet har 5'- og 3'-utranslaterede regioner (UTR) og en enkelt åben læseramme, der koder for gener for tre strukturelle proteiner (kerne - C, præ-membran - prM og kappe - E) og 7 ikke-strukturelle (NS) proteiner . E-proteinet er kritisk for viral tilknytning og indtræden i celler, og sammen med NS1 og NS3 er det et hovedmål for immunresponset.
JEV er et leddyrbåren virus (arbovirus), der overføres i en enzootisk cyklus mellem fugle, grise og andre hvirveldyr af myg, især Culex-arter. Næsten hele befolkningen i berørte dele af Asien er inficeret af tidlig voksenalder, men kun en lille del (ca. 1 ud af 300) udvikler kliniske træk. Disse kan variere fra en uspecifik febril sygdom til en alvorlig meningoencephalitis, hvor kramper og kliniske tegn på forhøjet intrakranielt tryk er almindelige, og har en dårlig prognose. Derudover forårsager JEV en poliomyelitis-lignende slap lammelse. Fordelingen af de fire genotyper af JEV på tværs af Asien menes at forklare den kliniske epidemiologi, men menes nu at være en afspejling af virussens oprindelse i Sydøstasien og spredt herfra. Imidlertid kan subtile forskelle i genomet være vigtige ved bestemmelse af neurologiske præsentationer af flavivira.
Selvom der findes vacciner mod JEV, er de ikke tilgængelige for mange af de mennesker, der har brug for dem, på grund af problemer med omkostninger og produktion. Der gøres fremskridt for at overvinde disse vanskeligheder, og nyere vacciner bliver brugt i stigende grad. Faktisk har Nepal været i front med brugen af en enkelt dosis levende svækket SA14-14-2-vaccine til JE. Men fortsætter med at sprede sig over Asien, og der er ingen behandling. Interferon-α (IFN-α), som produceres som en del af det medfødte respons på JEV-infektion, og som har antiviral aktivitet mod virussen, blev anset for at være den mest lovende behandling. Et randomiseret placebokontrolleret forsøg viste imidlertid, at rekombinant IFN-α2a ved 10 millioner enheder/m2/dag ikke forbedrede resultatet. Patogenesen af JE er ufuldstændig forstået, men sammenlignet med andre positive sanse RNA virale encephalitider, vil det sandsynligvis involvere en blanding af viral cytopatologi og immunopatologi. Steroidernes rolle i JEV er blevet undersøgt i et randomiseret placebokontrolleret forsøg i Thailand, som ikke viste nogen fordel.
IVIG tilbyder i øjeblikket en af de bedste muligheder for at forbedre resultatet i JE. Det er formodentlig blevet brugt til patienter med flavivirus encephalitis, inklusive JE, og det postuleres at virke på to måder: IVIG produceret i lande, hvor flavivirus er endemiske, indeholder høje titere af specifikt neutraliserende antistof, fordi det meste af befolkningen har været udsat for virussen. , og har dermed antistoffer. Derudover har IVIG ikke-specifikke antiinflammatoriske egenskaber, især gennem undertrykkelse af pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. ved Kawasakis sygdom). Vi sigter mod at undersøge IVIG's rolle i JE og også se på dets virkninger på pro-inflammatoriske cytokiner.
Antistofs rolle i beskyttelse mod alvorlig sygdom ved japansk hjernebetændelse: Det humorale immunrespons i JE er blevet velkarakteriseret. Når sygdom skyldes primær infektion (dvs. når JEV er det første flavivirus, som et individ er blevet inficeret med), opstår der et hurtigt og potent IgM-respons i serum og CSF inden for dage efter infektion. På dag 7 har de fleste patienter forhøjede titere. Forsøg på at isolere virus er normalt negative hos sådanne patienter. Manglen på at montere et IgM-respons er imidlertid forbundet med positiv virusisolering og et dødeligt udfald. Antistof mod JEV beskytter sandsynligvis værten ved at begrænse viral replikation under den viræmiske fase, før virussen krydser blod-hjernebarrieren. Beviser fra andre flavivira tyder på, at det også kan begrænse skade under etableret encephalitis ved at neutralisere ekstracellulær virus og lette lysis af inficerede celler ved antistofafhængig cellulær cytotoksicitet.
Hos overlevende patienter sker der skift af immunglobulinklasse, og inden for 30 dage har de fleste IgG i serum og CSF. Asymptomatisk infektion med JEV er også forbundet med forhøjet IgM i serum, men ikke CSF. Hos patienter med sekundær infektion (dvs. dem, der tidligere har været inficeret med et andet flavivirus, for eksempel dengue-infektion eller gul feber-vaccination), er der et anamnestisk respons på flavivirusgruppens almindelige antigener. Dette sekundære mønster af antistofaktivering er karakteriseret ved en tidlig stigning i IgG med en efterfølgende langsom stigning i IgM.
Betændelse ved japansk hjernebetændelse: Ved obduktion i JE er hjernen sædvanligvis ødematøs med tilstopning af parenkymet. Cerebellar og uncal herniation er almindelige. Histopatologisk er JE karakteriseret ved perivaskulær inflammation med rekruttering af makrofager, neutrofiler og lymfocytter. De basale ganglier og de forreste hornceller i rygmarven er særligt påvirkede, hvilket giver en patologisk korrelation til Parkinsonisme og poliomyelitis-lignende slap lammelse, som kan ses. Viralt antigen er overvejende i neuroner, selvom mikrogliaceller, astrocytter og vaskulære endotelceller også er inficerede. Når overlevelsen forlænges ud over 7 dage ses acellulære nekrotiske zoner, sædvanligvis i området af små eller mellemstore arterier, som er omgivet af ødem.
Immunopatologi i japansk encephalitis: Patogenesen af JE er ufuldstændig forstået, men tilgængelig dokumentation indikerer, at som med en række andre positive sense RNA virale encephalitider, herunder lymohoctyic chorio meningitis virus (LCMV) i mus, Sindbis virus, dengue virus, gul feber virus og West Nile virus, der er immunmedieret skade såvel som viral cytopatologi.
Proinflammatoriske cytokinresponser i japansk hjernebetændelse: Som beskrevet nedenfor under foreløbige undersøgelser er der akkumulerende beviser på, at det proinflammatoriske cytokinrespons kan yde et vigtigt bidrag til immunopatologi i JE. Blandt de undersøgte cytokiner ser interleukin (IL)-6, IL-8 kemokin (CXC motiv) ligand (CXCL-8) og tumornekrosefaktor (TNF)-a ud til at være forbundet med et dødeligt udfald. Der er også nye beviser på betydningen af andre cytokiner og kemokiner i hjernebetændelse forårsaget af andre flavivira, især West Nile virus. Der er flere mekanismer, hvorved det pro-inflammatoriske respons kan være skadeligt. Nylige undersøgelser har vist, at IL-6, som produceres af neuroner, mikroglia, astrocytter og rekrutterede makrofager som reaktion på viral CNS-infektion, forårsager en øget permeabilitet af blod-hjernebarrieren (BBB), hvilket fører til interstitielt cerebralt ødem og forhøjet intrakranielt tryk. TNF-α produceres af mikroglia, astrocytter og makrofager. Dens multiple pro-inflammatoriske egenskaber omfatter opregulering af klasse I og II MHC-ekspression, opregulering af cellulære adhæsionsmolekyler, øget permeabilitet af BBB og opregulering af inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), hvilket fører til produktion af nitrogenoxid (NO). Ved høje koncentrationer er NO direkte giftig for CNS-celler, hvilket forårsager oxidativ skade og apoptose. Nylige beviser tyder på, at de tidlige cytokin- og kemokin-reaktioner også kan være vigtige for at bestemme, om virussen overhovedet kommer ind over blod-hjernebarrieren for at komme ind i CNS. I en undersøgelse af West Nile-virusinfektion var mus med mangel på Toll-lignende receptor 3(Tlr3), som genkender viralt dobbeltstrenget RNA, relativt modstandsdygtige over for dødelig infektion. Dette var forbundet med reduceret cytokinproduktion (især TNF-α og IL-6) og øget viral belastning i periferien sammenlignet med vildtype mus. TNF-α-receptor 1-signalering viste sig at være afgørende for kompromittering af blod-hjernebarriere ved Tlr3-stimulering af virussen. Ud over at påvirke viralt inficerede celler kan det inflammatoriske respons i CNS også beskadige ikke-inficerede celler for at forårsage tilstedeværende celledød. Betydningen af kemokinreceptoren CCR5 og dens ligand CCL5 (også kendt som RANTES, reguleret ved aktivering, normalt T-celle udtrykt og udskilt) i CNS-inflammation forårsaget af flavivira blev for nylig vist ved deres fremtrædende opregulering i en musemodel af West Nile virus infektion. Dette var forbundet med CNS-infiltration af CD4+ og CD8+ T-celler, Natural Killer (NK)1.1+ celler og makrofager, der udtrykker receptoren. Betydningen af CCR5 i patogenesen blev fastslået ved dødelighedsundersøgelser, hvor infektion af CCR5-/- mus var hurtigt og ensartet dødelig. Det er vigtigt, at vores nylige undersøgelse (se nedenfor) fandt, at CCL5 også var forhøjet i plasma hos mennesker med JE, hvor højere niveauer var forbundet med et dødeligt udfald.
Selvom kliniske undersøgelser i mennesker med JE og parallelle undersøgelser i dyremodeller af flavivirus-encephalitis tyder på, at forhøjede pro-inflammatoriske cytokiner ser ud til at være vigtige og forbundet med et dårligt resultat i JE, er det ikke klart, om kontrol af denne stærke pro-inflammatoriske respons vil forbedre resultatet. Vi vil udføre et dobbeltblindt, placebokontrolleret pilotstudie af sikkerhed, tolerabilitet og immunologiske markører for effektivitet af IVIG hos børn med JE i Nepal, efterfulgt af et større effektstudie.
Foreløbige undersøgelser: Professor Solomon har studeret JE og relaterede flavivirus siden 1994. Med støtte fra sin gruppe og samarbejdspartnere har han vist, at JEV er den vigtigste årsag til viral hjernebetændelse i Vietnam, som det er i det meste af Syd- og Sydøstasien. Han viste, at anfald og forhøjet intrakranielt tryk er almindelige kliniske manifestationer af infektion. I samarbejde med kolleger i Malaysia udviklede og felttestede han en simpel hurtig diagnostisk test til diagnosticering af JE i de landlige omgivelser, hvor den forekommer. Denne test var også i stand til at skelne JE fra dengue - et beslægtet flavivirus, der cirkulerer i Asien. Selvom dengue er bedre kendt som en årsag til hæmoragisk sygdom, viste prof Solomon og hans team, at det også er en vigtig årsag til neurologisk sygdom. Prof Solomon viste også, at JEV ud over at vise sig med hjernebetændelse kan vise sig med en poliomyelitis-lignende akut slap lammelse, som også for nylig er blevet anerkendt hos voksne inficeret med West Nile-virus. Baseret på in vitro og in vivo data, sammen med fase I/II undersøgelser på mennesker, gennemførte Prof Solomon et randomiseret placebokontrolleret forsøg med interferon α-2b hos børn med JE (det eneste antivirale forsøg, der nogensinde er udført for JE). Men undersøgelsen viste, at det ikke forbedrede resultatet. For at begynde at udforske det mulige bidrag fra viral genetisk diversitet til den kliniske epidemiologi af JE, undersøgte Prof Solomon den molekylære udvikling af virussen på tværs af Asien og viste, at virussen sandsynligvis stammer fra Indonesien og Malaysia-regionen og udviklede sig her til de forskellige genotyper , hvoraf den seneste efterfølgende spredte sig over Asien.
Liverpool-gruppen er for nylig begyndt at undersøge betændelse i JE. En nylig patologisk undersøgelse i mennesker og en musemodel bekræfter vigtigheden af det inflammatoriske respons og antyder, at der kan være skader på det vaskulære endotel. En undersøgelse af pro-inflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner hos mennesker med JE har vist, at CSF-niveauer af interleukin(IL)-6, tumornekrosefaktor (TNF)-α, interferon (IFN)-α og kemokinet CXCL8 (IL- 8) var højere hos patienter, der døde, end hos dem, der overlevede. IFN-y og nitrogenoxid (NO) blev også påvist i CSF af dødelige tilfælde og overlevende. Disse resultater udvider observationerne fra andre efterforskere på TNF-α og CXCL8, hvilket indikerer, at et stærkt pro-inflammatorisk respons i JE er forbundet med et dårligt resultat. Det blev også vist, at CCL5 (RANTES) udtrykkes i plasma fra mennesker med JE, og at høje plasmaniveauer er forbundet med dødelig sygdom. Kliniske data fra andre flavivirus-encephalitider understøtter konceptet om, at inflammation kan bidrage til patogenesen. For eksempel udvikler immunsupprimerede transplantationspatienter inficeret med West Nile-virus CNS-sygdom senere end immunkompetente patienter. Cytokiner virker ikke isoleret, og pluripotensen og redundansen af biologisk respons er faktisk et af deres karakteristiske træk. Nylige mikroarray-eksperimenter viser, at en bred vifte af molekyler er opreguleret i CNS-inflammatoriske tilstande. Derudover har Liverpool-gruppen undersøgt forholdet mellem antistofresponser og udfald. Sammen med andre efterforskere har vi vist, at tilstedeværelsen af antistof i serum og CSF er forbundet med overlevelse.
JE i Nepal: Japansk hjernebetændelse blev første gang registreret i Nepal i 1978 og er i øjeblikket endemisk i 24 distrikter. Siden den første optræden har der været over 26.667 tilfælde og 5381 dødsfald. Tallene for tidlig dødelighed blev angivet til op til 60 %, men på det seneste er de forbedret til ca. 20 % hos dem under 15 år. Sygeligheden menes at være omkring 50 %. Som følge af bekymring over sygdommen, var der immunisering mod JE i 1999 i 3 distrikter, denne er nu udvidet til at dække størstedelen af de berørte distrikter. Derudover vaccinerede regeringen omkring 200 000 grise i Terai-zonen i 2001. På trods af disse succeser er der stadig igangværende tilfælde af JE. I 2006 var der 292 bekræftede tilfælde og 1481 AES tilfælde af ukendt ætiologi. Disse tal kan underrepræsentere det faktiske antal tilfælde på grund af logistiske problemer, dødsfald før hospitalsindlæggelse og vanskeligheder med at bekræfte diagnosen JE med parrede sera- og CSF-prøver. Nylig seroovervågning i dyreværterne for JE i Nepal viser tydeligt, at virussen stadig er til stede i naturen og sandsynligvis vil forblive. Seroprevalens var 48% (102/212), hos grise, 27% (15/56) hos ænder og 50% (6/12) hos heste fra i alt 280 sera indsamlet fra 10 distrikter, hvoraf 44% var positive samlet. Derfor er JE stadig et stort folkesundhedsproblem i Nepal, og der er et presserende behov for at udvikle bedre behandlinger. I øjeblikket bruges IVIG i Nepal til at behandle en række pædiatriske tilstande, herunder Guillain-Barrés syndrom, idiopatisk trombocytopenisk purpura.
Begrundelse for brug af IVIG i JE: Der er i øjeblikket ingen antiviral eller immunmodulerende behandling for JE eller faktisk nogen flavivirus-encephalitis. Som skitseret ovenfor viste de eneste udførte forsøg med anvendelse af interferon alfa og anvendelse af dexamethason ingen fordele. Baseret på data fra prækliniske undersøgelser og observationsundersøgelser hos mennesker (se nedenfor), giver IVIG i øjeblikket det bedste håb for behandling gennem dets antivirale og antiinflammatoriske egenskaber.
Etableret pædiatrisk anvendelse af IVIG: IVIG er blevet etableret som standardbehandling for en række immunmedierede børnesygdomme, herunder Guillain-Barrés syndrom, Kawasakis sygdom, immun trombocytopeni og dermatomyositis. Ved Kawasakis sygdom nedreguleres T-celle- og B-celleaktivering af IVIG. I trombocytopenisk purpura menes blokade af FCγ-receptorer at være vigtig, hvilket kan resultere i nedregulering af sekretoriske cytokiner. Ved Guillain-Barrés syndrom og dermatomyositis er hæmning af komplementbinding og forebyggelse af membranolytisk angrebskompleksdannelse mulige mekanismer for IVIG-virkning. Derudover har IVIG været anvendt i behandling og profylakse af en række børnevirusinfektioner, hvor de neutraliserende antistoffer i IVIG blev anset for at være vigtige. IVIG er blevet brugt til at behandle, og senere til at yde profylakse, til børn med hypo- eller agammaglobulinamia med kronisk enteroviral meningoencephalitis. Det er vigtigt, at børn med X-bundet agammaglobulinæmi og med enteroviral meningoencephalitis behandlet med intensiv og langvarig IVIG-behandling har opnået langvarig klinisk og viral remission (negativ CSF-viruskultur og PCR). Patienterne fik dog tilbagefald, da IVIG blev tilspidset, hvilket indikerer en stor gavnlig rolle for IVIG i denne tilstand. IVIG-infusion til spædbørn og børn med AIDS behandlet med zidovudin-behandling har vist sig at reducere risikoen for alvorlige bakterielle infektioner (16,9 % IVIG-gruppe versus 24,3 % placebogruppe (relativ risiko, 0,60; 95 % konfidensinterval, 0,35 til 1,04; p = 0,07). Ved infektioner med respiratorisk syncytialvirus (RSV) har immunglobulinbehandling vist sig at være sikker og generelt veltolereret i et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) med 102 tidligere raske børn, selvom den gavnlige effekt af at reducere hospitalsindlæggelse og intensivafdelingsdag var marginal hos børn med svær sygdom. Andre etablerede indikationer for passiv immunisering med IVIG omfatter parvovirus B19-infektion.
Anvendelse af IVIG i flavivirus encephalitis: Der er stærke beviser, der tyder på, at JEV, ligesom andre neurotrope flavivira, kan være mere modtagelige for antistof-medierede, snarere end celle-medierede immunresponser. For JEV og andre neurotrope flavivira er clearance af virus ikke afhængig af cytolytisk T-celleaktivitet i modsætning til ikke-neurotrope vira. Neuroner, som terminalt differentierede celler, udtrykker ikke MHC-1, hvilket ville udsætte dem for lysis af CD8 T-celler og ikke-erstatning. Dyredata understøtter vigtigheden af antistofmedieret immunitet. I en undersøgelse, Konishi et. al. immuniserede mus med plasmid-DNA'er, der koder for JEV-proteiner, der inducerer neutraliserende antistofresponser eller cytotoksiske T-lymfocytresponser og derefter udfordret med letale intraperitoneale doser af virus. De viste, at neutraliserende antistof forhindrer virusspredning fra det perifere sted til hjernen, og at antistofmedierede beskyttelsesmekanismer var mere effektive end de cytotoksiske T-celle-responser. Disse resultater understøttede tidligere arbejde, der viser, at anti-kappeproteinantistoffer er den mest kritiske beskyttende komponent i en JEV-udfordringsmodel og nyere eksperimenter med passiv antistofoverførsel. In vitro-arbejde på mus viser en beskyttende rolle for IVIG givet profylaktisk for at forhindre, at flavivirus forårsager flåtbåren hjernebetændelse og en beskyttende effekt, når det bruges som behandling. I arbejde af flere forskellige grupper viste brug af IVIG indeholdende specifikt anti-West Nile Virus antistof i den viræmiske fase, før virussen var kommet ind i CNS, en dramatisk 100% overlevelse. Lignende arbejde med flåtbåren hjernebetændelse havde en 100 % effekt på overlevelsen. Der er nu gode data om, at i dyremodeller af flavivirus-encephalitis neutraliserer perifer administration af antistof virus, selv efter at det er kommet ind i centralnervesystemet.
Kliniske data: På grund af de prækliniske data, der understøtter en rolle for antistofbehandling ved flavivirus-encephalitis, er antistofbehandling (i form af IVIG) også blevet brugt på en medfølende basis ved JE og West Nile-encephalitis. Derudover bliver IVIG i øjeblikket undersøgt for West Nile encephalitis i et National Institutes of Health (NIH) sponsoreret randomiseret placebokontrolleret forsøg i USA (hvilket Prof Solomon er i den videnskabelige styringskomité).
IVIG blev brugt til en 49-årig rejsende, der vendte tilbage fra Vietnam, som præsenterede JE på et italiensk hospital. IVIG er også blevet brugt til at behandle West Nile-virusinfektioner hos fem patienter i Israel og tre i USA. IVIG blev også vurderet i et placebokontrolleret forsøg for West Nile-virusinfektion i USA uden alvorlige bivirkninger af lægemidlet.
Begrundelse for dosis: Den mest almindeligt anvendte dosis af IVIG er 2 g/kg, enten givet som en enkelt infusion eller opdelt som 400 mg/kg i fem dage. Ved Kawasakis sygdom tolereres 2 g/kg som en enkelt ti timers infusion godt, og det har vist sig at være det mest effektive regime. Ved Guillain-Barrés syndrom hos børn og voksne gives lægemidlet oftest over 5 dage, og det er det regime, der er blevet brugt til patienter med flavivirus-encephalitis og vil blive brugt i denne undersøgelse.
Lægemiddel og intervention: Børn, der opfylder adgangskriterierne, vil blive tilfældigt tildelt IVIG, (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) i en dosis på 400 mg/kg/dag i 5 dage, eller et ækvivalent volumen på 0,9 % normalt saltvand, under anvendelse af en etableret teknik til at give væskebehandling på en dobbeltblind måde.
Lægemiddelpræsentation: Vi vil bruge Immunorel™ intravenøst immunglobulin, som produceres af Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., og fremstillet i Kina og er tilgængelig gennem Yetichem Pharmacy, Sundhara, Kathmandu og Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Kathmandu. Dette er det IVIG-produkt, der i øjeblikket bruges oftest i Nepal.
Som for de fleste andre dele af Asien er seroprevalensen af JE i Kina høj. I en alder af 10 har cirka en tredjedel af børnene neutraliserende antistoffer mod JEV, og i voksenalderen er størstedelen af befolkningen blevet eksponeret. Der er omfattende data, der viser, at IVIG fra områder, hvor flavivirus er endemiske, indeholder betydelige mængder neutraliserende antistof. For eksempel indeholder IVIG fra Israel moderate til høje niveauer af neutraliserende antistof mod West Nile Virus. Selvom West Nile-virus kun har cirkuleret i USA i få år, er der fundet høje niveauer af neutraliserende antistof i nogle IVIG-partier.
Anti-JEV-neutraliserende antistof i IVIG fra Asien: Vi har for nylig undersøgt de neutraliserende antistoftitre i en række IVIG-produkter fra Indien og Kina ved hjælp af plakreduktionsneutraliseringsanalysen (PRNT)50. I denne undersøgelse fandt vi ud af, at IVIG fra Storbritannien ikke indeholdt antistof, og serum fra en laboratoriemedarbejder, der var blevet vaccineret mod JEV, indeholdt en lille mængde neutraliserende antistof. I modsætning hertil havde IVIG fremstillet af Bharrat, Hualan, Sichun og Reliance virksomheder alle neutraliserende antistoftitre på mere end 1 ud af 400, hvor Reliance havde den største titer, næsten 1 ud af 750.
Immunorel™ er pakket i klare og farveløse hætteglas og leveres i 2 pakningsstørrelser, der hver indeholder IVIG i en dosis på 0,05 g/ml (dvs. 50 mg/ml). De tilgængelige hætteglas er 50 ml (indeholdende 2,5 g) og 100 ml (5,0 g).
Børn vil således modtage 400 mg/kg/dag af IVIG, hvilket svarer til 8 ml/kg/dag af Immunorel™ opløsning eller 8 ml/kg/dag af 0,9 % normalt saltvand.
Farmakokinetik: Distributionsundersøgelser er blevet udført med en række IVIG-præparater. I en undersøgelse af patienter, der udviklede aseptisk meningitis (som en komplikation af infusionen), efter at have fået 2 g/kg intravenøst i 2 opdelte doser, femdobles serumniveauet og falder derefter med 50 % i løbet af de næste 72 timer, efterhånden som ekstravaskulær omfordeling tog placere. Efter 21-28 dage var niveauer for forbehandling nået. Halveringstiden var 18-32 dage og svarede til naturligt immunglobulin. I de første 48 timer efter infusionen steg CSF-koncentrationen 1,5 til 7 gange, men vendte tilbage til normal inden for en uge. CNS-penetration kan forventes hos patienter med viral meningoencephalitis eller endda encephalomyelitis, da der vil ske en nedbrydning af blod-hjerne-barrieren. Metabolisme af IVIG finder sted i cellerne i retikuloendotelsystemet, hvor immunglobuliner og immunoglobulinkomplekser nedbrydes.
Undersøgelser med Immunorel® hos normale forsøgspersoner viste, at maksimale serumkoncentrationer forekommer umiddelbart efter intravenøs injektion og er dosisrelaterede. Inden for 24 timer kan op til 30 % af en dosis fjernes ved katabolisme og distribution. Data vedrørende distribution tyder på, at IVIg fordeler sig gennem intravaskulære (60%) og ekstravaskulære (40%) rum. Serumhalveringstiden for immunoglobulin varierer mellem 21 og 29 dage.
Reaktion associeret med intravenøst immunglobulin: Reaktioner på intravenøst immunglobulin har en tendens til at være relateret til infusionshastigheden og forekommer mest sandsynligt i løbet af den første time af infusionen. Vi vil overvåge patientens vitale tegn og generelle status regelmæssigt under hele infusionen. De typer af reaktioner, der er blevet rapporteret, omfatter mavesmerter, hovedpine, trykken for brystet, rødmen i ansigtet eller bleghed, varme fornemmelser, dyspnø, ikke-urtikarielt hududslæt, kløe, hypotension, kvalme eller opkastning. Skulle nogen af disse reaktioner udvikle sig under infusion af IVIG, stoppes infusionen midlertidigt, indtil patienten forbedrer sig klinisk (5 til 10 minutter), og derefter genoptages forsigtigt med en langsommere hastighed. Nogle patienter kan udvikle forsinkede bivirkninger på IVIG såsom kvalme, opkastning, brystsmerter, rigor, svimmelhed eller ømme ben. Disse bivirkninger opstår, efter at infusionen er stoppet, men normalt inden for 24 timer. Ægte overfølsomhedsreaktioner over for IVIG såsom urticaria, angioødem, bronkospasme eller hypotension forekommer meget sjældent. Skulle der opstå en anafylaktisk reaktion efter IVIG, stoppes infusionen, og behandling påbegyndes med adrenalin, oxygen, antihistamin og steroider. Hæmolytisk anæmi og neutropeni er blevet rapporteret i sjældne tilfælde i forbindelse med IVIG-behandling. Milde og moderate forhøjelser af serumtransaminaser (AST, ALAT, gamma GT) er blevet observeret hos et lille antal patienter, der fik IVIG. Sådanne ændringer var forbigående og ikke forbundet med overførsel af hepatitis. Sjældne komplikationer et aseptisk meningitissyndrom (AMS), tromboflebitis, nyreinsufficiens og akut nyresvigt er opstået hos patienter, der fik IVIG. Lever- og nyrefunktion vil blive overvåget under undersøgelsen.
Reaktioner forbundet med Immunorel™:
jeg. Primær immundefekt: Hos patienter med immundefektsyndrom, der får IVIG i en månedlig dosis på 400 mg/kg kropsvægt, har de rapporterede reaktioner været utilpashed, følelse af besvimelse, feber, kulderystelser, hovedpine, kvalme, opkastning, trykken for brystet, dyspnø og brystet. , ryg- eller hoftesmerter. Mildt erytem på infusionsstedet er også blevet rapporteret i nogle tilfælde.
ii. Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP): Ved behandling af voksne og pædiatriske patienter med ITP i en dosis på 400 mg/kg legemsvægt blev de systemiske reaktioner kun observeret hos mindre end 3 % af patienterne. De andre symptomer, som alle var milde og forbigående, omfatter trykken for brystet, en følelse af takykardi og en brændende fornemmelse i hovedet. Ved en dosis på 1000 mg/kg legemsvægt enten som en enkelt dosis eller som to doser på på hinanden følgende dage til behandling af voksne og pædiatriske patienter med ITP. Bivirkninger er kun blevet observeret hos mindre end 10 % af patienterne.
iii. Knoglemarvstransplantation: Ved en dosis på 500 mg/kg legemsvægt 7 dage og to dage før transplantationen og ugentligt til og med dag 90 efter transplantationen blev bivirkninger rapporteret hos mindre end 7 % af patienterne. Alle reaktioner blev klassificeret som milde, herunder hovedpine, rødmen, feber og let ubehag i ryggen.
iv. Nyre: Forøgelser af kreatinin og blodurinstofnitrogen (BUN) kan ses så snart som en til to dage efter en infusion. Progression til oliguri eller anuri kan kræve dialyse. Alvorlige lejlighedsvise bivirkninger er blevet rapporteret efter IVIG-behandling omfatter: akut nyresvigt, akut tubulær nekrose, proksimal tubulær nefropati og osmotisk nefrose. Korrektion af volumenmangel ved at bruge passende væsker før påbegyndelse af IVIG-behandling er derfor afgørende. Måling af blodurinstofnitrogen (BUN) og/eller serumkreatinin bør udføres før indledende infusion af IVIG og igen med passende intervaller efterfølgende, med overvågning af urinproduktion.
iv. Generelt: Reaktioner på IVIG er relateret til infusionshastigheden. Meget sjældent kan anafylaktoide reaktioner forekomme hos patienter, som ikke tidligere har haft alvorlige allergiske reaktioner over for enten intramuskulært eller intravenøst immunglobulin.
Mutagenicitet, kræftfremkaldende egenskaber og svækkelse af fertilitet: Der er ikke udført dyrereproduktionsundersøgelser med Gamma IV™. Det vides derfor ikke, om IVIG kan forårsage fosterskader, når det administreres til gravide eller kan påvirke reproduktionskapaciteten.
Interaktioner med andre lægemidler: Interaktionen mellem IVIG og andre lægemidler er ikke blevet fastslået i passende undersøgelser. Passivt erhvervet antistof kan interferere med responsen på levende, svækkede vacciner. Derfor kan administration af sådanne vacciner, f.eks. poliomyelitis eller mæslinger, vil blive udsat til cirka seks måneder efter IVIG-infusion. På samme måde bør immunglobuliner ikke administreres i mindst to uger efter, at en vaccine er givet.
Kontraindikationer: IVIG er kontraindiceret hos personer, som vides at have en anafylaktisk eller alvorlig systemisk reaktion på immunglobulin (humant). Personer med selektive lgA-mangler bør ikke modtage Gamma IV™, da disse personer kan opleve serverreaktioner på lgA, som kan være til stede.
Sikkerhedsadvarsler: Produktet bør ikke bruges, hvis det er grumset. Opløsninger, der har været frosne, bør ikke anvendes. Efter åbning skal hætteglassene kasseres, selvom de kun er brugt delvist. IVIG bør kun administreres intravenøst, da de intramuskulære og subkutane veje ikke er blevet evalueret.
Dosering og administration: Generelt anbefales det, at IVIG administreres af sig selv med en starthastighed på 0,01 til 0,02 ml/kg kropsvægt/minut i 30 minutter, hvis det tolereres godt, kan hastigheden gradvist øges til maksimalt 0,08 ml/ kg kropsvægt/minut. IVIG anbefales at blive givet ved en separat linje for sig selv uden at blandes med andre intravenøse væsker eller medicin, som patienterne muligvis får. IVIG er ikke kompatibel med saltvand. Fortyndingen, hvis det er nødvendigt, kan IVIG fortyndes med 5 % dextrose i vand.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Bagmati
-
Kathmandu, Bagmati, Nepal, 44616
- Kanti Children's Hospital
-
-
Koshi
-
Dharan, Koshi, Nepal
- BP Koirala Institute of Health Sciences
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Børn i alderen mellem 1 og 14 år, som havde klinisk diagnosticeret hjernebetændelse på baggrund af feber, der varede mindre end 14 dage, ændrede bevidsthed med eller uden en historie med nye anfald med CSF-fund af hvide blodlegemer på mindre end 1000 celler/mm3 uden organismer på Gram-farve og en CSF: plasmaglucoseforhold > 40 % indlagt på Kanti Children's Hospital og BP Koirala Institute of Health Sciences, Nepal.
Ekskluderingskriterier:
Aseksuelle Plasmodium falciparum parasitter i blod
- Koma forekommer sekundært til andre systemiske tilstande, f.eks. leversvigt, hjertesvigt, toksiner.
- Patienter, der har dokumenteret antibiotikabehandling før indlæggelsen, og hvor delvist behandlet bakteriel meningitis forekommer mere sandsynligt end encephalitis
- Børn med simple feberkramper, defineret som et enkelt anfald, der varer mindre end 15 minutter efterfulgt af fuld bevidsthed inden for 60 minutter.
- Gravide eller ammende kvinder
- Børn med en GCS på 3/15, som modtog kunstig ventilation uden tegn på spontan respiration og med fraværende oculocephalic refleks.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Placebo komparator: IVIG i JE (JE-positiv)
Vi tilfældigt allokerede patienter til behandling med IVIG eller placebo.
Børn fik enten saltvand eller intravenøst immunglobulin (IVIG) [ImmunoRel™ (batch 20081217)] i en dosis på 400 mg/kg/dag i 5 dage eller et tilsvarende volumen på 0,9 % normalt saltvand givet intravenøst med en hastighed på 0,01 til 0,02 ml/ kg kropsvægt/minut.
Alle efterforskere, behandlere og deltagere blev blindet for undersøgelsesmidlet.
En anden forseglet kuvert blev opbevaret sammen med patientens notater i tilfælde af, at en læge akut havde brug for at vide, hvilket lægemiddel en patient havde modtaget.
|
IVIG-gruppen modtog 400 mg/kg/dag intravenøst med en hastighed på 0,01 til 0,02 ml/kg kropsvægt/minut i 5 dage eller forekomst af bivirkninger eller uønskede hændelser. Placebogruppen modtog 0,9% saltvand intravenøst med tilsvarende hastighed. |
Placebo komparator: IVIG i ikke-JE(JE-negativ)
Vi tilfældigt allokerede patienter til behandling med IVIG eller placebo.
Børn fik enten saltvand eller intravenøst immunglobulin (IVIG) [ImmunoRel™ (batch 20081217)] i en dosis på 400 mg/kg/dag i 5 dage eller et tilsvarende volumen på 0,9 % normalt saltvand givet intravenøst med en hastighed på 0,01 til 0,02 ml/ kg kropsvægt/minut.
Alle efterforskere, behandlere og deltagere blev blindet for undersøgelsesmidlet.
En anden forseglet kuvert blev opbevaret sammen med patientens notater i tilfælde af, at en læge akut havde brug for at vide, hvilket lægemiddel en patient havde modtaget.
|
IVIG-gruppen modtog 400 mg/kg/dag intravenøst med en hastighed på 0,01 til 0,02 ml/kg kropsvægt/minut i 5 dage eller forekomst af bivirkninger eller uønskede hændelser. Placebogruppen modtog 0,9% saltvand intravenøst med tilsvarende hastighed. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Bevis på bivirkninger af undersøgelseslægemidlet såsom reaktion på infusionsstedet, diarré, stigning i blodtryk og ændring i urinproduktion
Tidsramme: Hver 12. time efter administration af undersøgelseslægemidlet indtil udskrivelse, hvilket i gennemsnit er ottende dag (192 timer) af hospitalsindlæggelse
|
Patienterne vil blive overvåget for bivirkninger såsom reaktion på infusionsstedet, diarré, stigning i blodtryk (i mm Hg) og ændring i urinproduktion (i ml/Kg/time) hver 12. time fra den første dag for påbegyndelse af behandlingen indtil døden eller udledning.
Patienterne får i gennemsnit undersøgelseslægemidlet på den første indlæggelsesdag.
Studielægemidlet administreres dagligt i 5 dage.
Patienterne udskrives i gennemsnit på den ottende dag (192 timer) efter hospitalsindlæggelse.
|
Hver 12. time efter administration af undersøgelseslægemidlet indtil udskrivelse, hvilket i gennemsnit er ottende dag (192 timer) af hospitalsindlæggelse
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Dødsfald eller neurologiske følgesygdomme
Tidsramme: Ved udskrivelsen forventes et gennemsnit på ottende indlæggelsesdag og igen 6 måneder efter udskrivelsen
|
På tidspunktet for udskrivelsen (forventet gennemsnit af ottende indlæggelsesdag) eller død: Tid til død, til at komme sig fra koma, til at sidde selvstændigt, til at stå selvstændigt, til at gå mindst 5 m uafhængigt og til at forlade hospitalet. 6 måneder efter udskrivelsen: historie med yderligere anfald, adfærdsændringer, tegn på genopretning af neurologiske følgesygdomme såsom vurdering af evnen til at sidde selvstændigt, stå selvstændigt, gå mindst 5 meter uafhængigt. |
Ved udskrivelsen forventes et gennemsnit på ottende indlæggelsesdag og igen 6 måneder efter udskrivelsen
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Serum JEV PRNT50 niveau (immunologisk markør)
Tidsramme: Målt på 3 tidspunkter: forbehandling (lige før første dosis af undersøgelseslægemidlet på første dag), midt i behandling (lige før fjerde dosis på fjerde dag) og efterbehandling (en time efter femte dosis på femte dag).
|
Forbehandling var umiddelbart før den første dosis af forsøgslægemidlet på den første dag, midt i behandlingen var umiddelbart før den 4. dosis og efterbehandling var 1 time efter administration af den femte dosis af undersøgelseslægemidlet.
|
Målt på 3 tidspunkter: forbehandling (lige før første dosis af undersøgelseslægemidlet på første dag), midt i behandling (lige før fjerde dosis på fjerde dag) og efterbehandling (en time efter femte dosis på femte dag).
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studiestol: Tom Solomon, MRCP, PhD, Director,Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Apex Building, 8 West Derby Street, Liverpool, L69 7BE, UK , Head- Liverpool Brain Infection Group
- Ledende efterforsker: Ajit Rayamajhi, MBBS, MD, Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Liverpool, UK & Kanti Children's Hospital, Maharajgunj, Kathmandu, Nepal
- Studieleder: Sam Nightingale, MRCP, Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Apex Building, 8 West Derby Street, Liverpool, L69 7BE, UK
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Solomon T, Dung NM, Kneen R, Gainsborough M, Vaughn DW, Khanh VT. Japanese encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Apr;68(4):405-15. doi: 10.1136/jnnp.68.4.405. No abstract available.
- Tsai TF. New initiatives for the control of Japanese encephalitis by vaccination: minutes of a WHO/CVI meeting, Bangkok, Thailand, 13-15 October 1998. Vaccine. 2000 May 26;18 Suppl 2:1-25. doi: 10.1016/s0264-410x(00)00037-2.
- Innis BL. Japanese encephalitis. In: Porterfield JS, editor. Exotic Viral Infections. London: Chapman & Hall; 1995. p. 147-74.
- Sumiyoshi H, Mori C, Fuke I, Morita K, Kuhara S, Kondou J, Kikuchi Y, Nagamatu H, Igarashi A. Complete nucleotide sequence of the Japanese encephalitis virus genome RNA. Virology. 1987 Dec;161(2):497-510. doi: 10.1016/0042-6822(87)90144-9.
- Chambers TJ, Hahn CS, Galler R, Rice CM. Flavivirus genome organization, expression, and replication. Annu Rev Microbiol. 1990;44:649-88. doi: 10.1146/annurev.mi.44.100190.003245. No abstract available.
- Gajanana A, Thenmozhi V, Samuel PP, Reuben R. A community-based study of subclinical flavivirus infections in children in an area of Tamil Nadu, India, where Japanese encephalitis is endemic. Bull World Health Organ. 1995;73(2):237-44.
- HALSTEAD SB, GROSZ CR. Subclinical Japanese encephalitis. I. Infection of Americans with limited residence in Korea. Am J Hyg. 1962 Mar;75:190-201. No abstract available.
- Solomon T, Dung NM, Kneen R, Thao le TT, Gainsborough M, Nisalak A, Day NP, Kirkham FJ, Vaughn DW, Smith S, White NJ. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain. 2002 May;125(Pt 5):1084-93. doi: 10.1093/brain/awf116.
- Solomon T, Kneen R, Dung NM, Khanh VC, Thuy TT, Ha DQ, Day NP, Nisalak A, Vaughn DW, White NJ. Poliomyelitis-like illness due to Japanese encephalitis virus. Lancet. 1998 Apr 11;351(9109):1094-7. doi: 10.1016/S0140-6736(97)07509-0.
- Chen WR, Tesh RB, Rico-Hesse R. Genetic variation of Japanese encephalitis virus in nature. J Gen Virol. 1990 Dec;71 ( Pt 12):2915-22. doi: 10.1099/0022-1317-71-12-2915.
- Chen WR, Rico-Hesse R, Tesh RB. A new genotype of Japanese encephalitis virus from Indonesia. Am J Trop Med Hyg. 1992 Jul;47(1):61-9. doi: 10.4269/ajtmh.1992.47.61.
- Gould EA. Evolution of the Japanese encephalitis serocomplex viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2002;267:391-404. Review.
- Solomon T, Ni H, Beasley DW, Ekkelenkamp M, Cardosa MJ, Barrett AD. Origin and evolution of Japanese encephalitis virus in southeast Asia. J Virol. 2003 Mar;77(5):3091-8. doi: 10.1128/jvi.77.5.3091-3098.2003.
- Shope RE. Concepts of control of Japanese encephalitis and dengue. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1997;28 Suppl 2:131-4.
- Solomon T. Vaccines against Japanese encephalitis. In: Jong EC, Zuckerman JN, editors. Travelers' vaccines. Ontario, Canada: B.C. Decker; 2004. p. 219-56.
- Monath TP. Japanese encephalitis vaccines: current vaccines and future prospects. Curr Top Microbiol Immunol. 2002;267:105-38. doi: 10.1007/978-3-642-59403-8_6.
- Bista MB, Banerjee MK, Shin SH, Tandan JB, Kim MH, Sohn YM, Ohrr HC, Tang JL, Halstead SB. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis: a case control study. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):791-5. doi: 10.1016/s0140-6736(01)05967-0.
- Solomon T, Dung NM, Wills B, Kneen R, Gainsborough M, Diet TV, Thuy TT, Loan HT, Khanh VC, Vaughn DW, White NJ, Farrar JJ. Interferon alfa-2a in Japanese encephalitis: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2003 Mar 8;361(9360):821-6. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12709-2.
- Griffin DE. Immune responses to RNA-virus infections of the CNS. Nat Rev Immunol. 2003 Jun;3(6):493-502. doi: 10.1038/nri1105.
- Irani DN. Central nervous system inflammation: can't live with it, can't live without it. Curr Opin Neurol. 2001 Jun;14(3):347-8. doi: 10.1097/00019052-200106000-00013. No abstract available.
- Kimura T, Griffin DE. Extensive immune-mediated hippocampal damage in mice surviving infection with neuroadapted Sindbis virus. Virology. 2003 Jun 20;311(1):28-39. doi: 10.1016/s0042-6822(03)00110-7.
- Hoke CH Jr, Vaughn DW, Nisalak A, Intralawan P, Poolsuppasit S, Jongsawas V, Titsyakorn U, Johnson RT. Effect of high-dose dexamethasone on the outcome of acute encephalitis due to Japanese encephalitis virus. J Infect Dis. 1992 Apr;165(4):631-7. doi: 10.1093/infdis/165.4.631.
- Caramello P, Canta F, Balbiano R, Lipani F, Ariaudo S, De Agostini M, Calleri G, Boglione L, Di Caro A. Role of intravenous immunoglobulin administration in Japanese encephalitis. Clin Infect Dis. 2006 Dec 15;43(12):1620-1. doi: 10.1086/509644. No abstract available.
- Agrawal AG, Petersen LR. Human immunoglobulin as a treatment for West Nile virus infection. J Infect Dis. 2003 Jul 1;188(1):1-4. doi: 10.1086/376871. Epub 2003 Jun 23. No abstract available.
- Burke DS, Lorsomrudee W, Leake CJ, Hoke CH, Nisalak A, Chongswasdi V, Laorakpongse T. Fatal outcome in Japanese encephalitis. Am J Trop Med Hyg. 1985 Nov;34(6):1203-10. doi: 10.4269/ajtmh.1985.34.1203.
- Solomon T, Thao LT, Dung NM, Kneen R, Hung NT, Nisalak A, Vaughn DW, Farrar J, Hien TT, White NJ, Cardosa MJ. Rapid diagnosis of Japanese encephalitis by using an immunoglobulin M dot enzyme immunoassay. J Clin Microbiol. 1998 Jul;36(7):2030-4. doi: 10.1128/JCM.36.7.2030-2034.1998.
- Solomon T, Vaughn DW. Pathogenesis and clinical features of Japanese encephalitis and West Nile virus infections. Curr Top Microbiol Immunol. 2002;267:171-94. doi: 10.1007/978-3-642-59403-8_9. No abstract available.
- Burke DS, Nisalak A, Lorsomrudee W, Ussery MA, Laorpongse T. Virus-specific antibody-producing cells in blood and cerebrospinal fluid in acute Japanese encephalitis. J Med Virol. 1985 Nov;17(3):283-92. doi: 10.1002/jmv.1890170310.
- Desai A, Shankar SK, Ravi V, Chandramuki A, Gourie-Devi M. Japanese encephalitis virus antigen in the human brain and its topographic distribution. Acta Neuropathol. 1995;89(4):368-73. doi: 10.1007/BF00309631.
- Shankar SK, Rao TV, Mruthyunjayanna BP, Gourie Devi M, Deshpande DH. Autopsy study of brains during an epidemic of Japanese encephalitis in Karnataka. Indian J Med Res. 1983 Sep;78:431-40. No abstract available.
- Li ZS, Hong SF, Gong NL. Immunohistochemical study on Japanese B encephalitis. Chin Med J (Engl). 1988 Oct;101(10):768-71. No abstract available.
- Johnson RT, Burke DS, Elwell M, Leake CJ, Nisalak A, Hoke CH, Lorsomrudee W. Japanese encephalitis: immunocytochemical studies of viral antigen and inflammatory cells in fatal cases. Ann Neurol. 1985 Nov;18(5):567-73. doi: 10.1002/ana.410180510.
- MIYAKE M. THE PATHOLOGY OF JAPANESE ENCEPHALITIS. A REVIEW. Bull World Health Organ. 1964;30(2):153-60.
- Solomon T. Flavivirus encephalitis. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):370-8. doi: 10.1056/NEJMra030476. No abstract available.
- McMinn PC. The molecular basis of virulence of the encephalitogenic flaviviruses. J Gen Virol. 1997 Nov;78 ( Pt 11):2711-22. doi: 10.1099/0022-1317-78-11-2711. No abstract available.
- Doherty PC, Zinkernagel RM. T-cell-mediated immunopathology in viral infections. Transplant Rev. 1974;19(0):89-120. doi: 10.1111/j.1600-065x.1974.tb00129.x. No abstract available.
- Rowell JF, Griffin DE. Contribution of T cells to mortality in neurovirulent Sindbis virus encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2002 Jun;127(1-2):106-14. doi: 10.1016/s0165-5728(02)00108-x.
- Atrasheuskaya A, Petzelbauer P, Fredeking TM, Ignatyev G. Anti-TNF antibody treatment reduces mortality in experimental dengue virus infection. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003 Jan 21;35(1):33-42. doi: 10.1111/j.1574-695X.2003.tb00646.x.
- Liu T, Chambers TJ. Yellow fever virus encephalitis: properties of the brain-associated T-cell response during virus clearance in normal and gamma interferon-deficient mice and requirement for CD4+ lymphocytes. J Virol. 2001 Mar;75(5):2107-18. doi: 10.1128/JVI.75.5.2107-2118.2001.
- Wang Y, Lobigs M, Lee E, Mullbacher A. CD8+ T cells mediate recovery and immunopathology in West Nile virus encephalitis. J Virol. 2003 Dec;77(24):13323-34. doi: 10.1128/jvi.77.24.13323-13334.2003.
- Wang T, Town T, Alexopoulou L, Anderson JF, Fikrig E, Flavell RA. Toll-like receptor 3 mediates West Nile virus entry into the brain causing lethal encephalitis. Nat Med. 2004 Dec;10(12):1366-73. doi: 10.1038/nm1140. Epub 2004 Nov 21.
- Diamond MS, Klein RS. West Nile virus: crossing the blood-brain barrier. Nat Med. 2004 Dec;10(12):1294-5. doi: 10.1038/nm1204-1294. No abstract available.
- Chambers TJ, Diamond MS. Pathogenesis of flavivirus encephalitis. Adv Virus Res. 2003;60:273-342. doi: 10.1016/s0065-3527(03)60008-4.
- Myint KS, Gibbons RV, Perng GC, Solomon T. Unravelling the neuropathogenesis of Japanese encephalitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007 Oct;101(10):955-6. doi: 10.1016/j.trstmh.2007.04.004. Epub 2007 Jun 4.
- Glass WG, McDermott DH, Lim JK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med. 2006 Jan 23;203(1):35-40. doi: 10.1084/jem.20051970. Epub 2006 Jan 17.
- Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao JL, Murphy PM. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocyte trafficking to the brain and survival in West Nile virus infection. J Exp Med. 2005 Oct 17;202(8):1087-98. doi: 10.1084/jem.20042530.
- Bhowmick S, Duseja R, Das S, Appaiahgiri MB, Vrati S, Basu A. Induction of IP-10 (CXCL10) in astrocytes following Japanese encephalitis. Neurosci Lett. 2007 Feb 27;414(1):45-50. doi: 10.1016/j.neulet.2006.11.070. Epub 2007 Jan 8.
- Ghoshal A, Das S, Ghosh S, Mishra MK, Sharma V, Koli P, Sen E, Basu A. Proinflammatory mediators released by activated microglia induces neuronal death in Japanese encephalitis. Glia. 2007 Apr 1;55(5):483-96. doi: 10.1002/glia.20474.
- Li Y, Fu L, Gonzales DM, Lavi E. Coronavirus neurovirulence correlates with the ability of the virus to induce proinflammatory cytokine signals from astrocytes and microglia. J Virol. 2004 Apr;78(7):3398-406. doi: 10.1128/jvi.78.7.3398-3406.2004.
- Allan SM, Rothwell NJ. Inflammation in central nervous system injury. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003 Oct 29;358(1438):1669-77. doi: 10.1098/rstb.2003.1358.
- Van Wagoner NJ, Benveniste EN. Interleukin-6 expression and regulation in astrocytes. J Neuroimmunol. 1999 Dec;100(1-2):124-39. doi: 10.1016/s0165-5728(99)00187-3.
- Frei K, Malipiero UV, Leist TP, Zinkernagel RM, Schwab ME, Fontana A. On the cellular source and function of interleukin 6 produced in the central nervous system in viral diseases. Eur J Immunol. 1989 Apr;19(4):689-94. doi: 10.1002/eji.1830190418.
- Morris MM, Dyson H, Baker D, Harbige LS, Fazakerley JK, Amor S. Characterization of the cellular and cytokine response in the central nervous system following Semliki Forest virus infection. J Neuroimmunol. 1997 Apr;74(1-2):185-97. doi: 10.1016/s0165-5728(96)00786-2.
- Brett FM, Mizisin AP, Powell HC, Campbell IL. Evolution of neuropathologic abnormalities associated with blood-brain barrier breakdown in transgenic mice expressing interleukin-6 in astrocytes. J Neuropathol Exp Neurol. 1995 Nov;54(6):766-75. doi: 10.1097/00005072-199511000-00003.
- Paul R, Koedel U, Winkler F, Kieseier BC, Fontana A, Kopf M, Hartung HP, Pfister HW. Lack of IL-6 augments inflammatory response but decreases vascular permeability in bacterial meningitis. Brain. 2003 Aug;126(Pt 8):1873-82. doi: 10.1093/brain/awg171. Epub 2003 Jun 23.
- Abraham CS, Deli MA, Joo F, Megyeri P, Torpier G. Intracarotid tumor necrosis factor-alpha administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig: quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis. Neurosci Lett. 1996 Apr 19;208(2):85-8. doi: 10.1016/0304-3940(96)12546-5.
- Munoz-Fernandez MA, Fresno M. The role of tumour necrosis factor, interleukin 6, interferon-gamma and inducible nitric oxide synthase in the development and pathology of the nervous system. Prog Neurobiol. 1998 Oct;56(3):307-40. doi: 10.1016/s0301-0082(98)00045-8.
- Griffin DE, Hardwick JM. Perspective: virus infections and the death of neurons. Trends Microbiol. 1999 Apr;7(4):155-60. doi: 10.1016/s0966-842x(99)01470-5.
- Winter PM, Dung NM, Loan HT, Kneen R, Wills B, Thu le T, House D, White NJ, Farrar JJ, Hart CA, Solomon T. Proinflammatory cytokines and chemokines in humans with Japanese encephalitis. J Infect Dis. 2004 Nov 1;190(9):1618-26. doi: 10.1086/423328. Epub 2004 Sep 29.
- Solomon T, Dung NM, Vaughn DW, Kneen R, Thao LT, Raengsakulrach B, Loan HT, Day NP, Farrar J, Myint KS, Warrell MJ, James WS, Nisalak A, White NJ. Neurological manifestations of dengue infection. Lancet. 2000 Mar 25;355(9209):1053-9. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02036-5.
- Leis AA, Stokic DS, Polk JL, Dostrow V, Winkelmann M. A poliomyelitis-like syndrome from West Nile virus infection. N Engl J Med. 2002 Oct 17;347(16):1279-80. doi: 10.1056/NEJM2002c021587. Epub 2002 Sep 23. No abstract available.
- Solomon T, Winter PM. Neurovirulence and host factors in flavivirus encephalitis--evidence from clinical epidemiology. Arch Virol Suppl. 2004;(18):161-70. doi: 10.1007/978-3-7091-0572-6_14.
- German AC, Myint KS, Mai NT, Pomeroy I, Phu NH, Tzartos J, Winter P, Collett J, Farrar J, Barrett A, Kipar A, Esiri MM, Solomon T. A preliminary neuropathological study of Japanese encephalitis in humans and a mouse model. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006 Dec;100(12):1135-45. doi: 10.1016/j.trstmh.2006.02.008. Epub 2006 Jun 30.
- Ravi V, Parida S, Desai A, Chandramuki A, Gourie-Devi M, Grau GE. Correlation of tumor necrosis factor levels in the serum and cerebrospinal fluid with clinical outcome in Japanese encephalitis patients. J Med Virol. 1997 Feb;51(2):132-6.
- Singh A, Kulshreshtha R, Mathur A. Secretion of the chemokine interleukin-8 during Japanese encephalitis virus infection. J Med Microbiol. 2000 Jul;49(7):607-612. doi: 10.1099/0022-1317-49-7-607.
- Iwamoto M, Jernigan DB, Guasch A, Trepka MJ, Blackmore CG, Hellinger WC, Pham SM, Zaki S, Lanciotti RS, Lance-Parker SE, DiazGranados CA, Winquist AG, Perlino CA, Wiersma S, Hillyer KL, Goodman JL, Marfin AA, Chamberland ME, Petersen LR; West Nile Virus in Transplant Recipients Investigation Team. Transmission of West Nile virus from an organ donor to four transplant recipients. N Engl J Med. 2003 May 29;348(22):2196-203. doi: 10.1056/NEJMoa022987.
- Chabas D, Baranzini SE, Mitchell D, Bernard CC, Rittling SR, Denhardt DT, Sobel RA, Lock C, Karpuj M, Pedotti R, Heller R, Oksenberg JR, Steinman L. The influence of the proinflammatory cytokine, osteopontin, on autoimmune demyelinating disease. Science. 2001 Nov 23;294(5547):1731-5. doi: 10.1126/science.1062960.
- Lock C, Hermans G, Pedotti R, Brendolan A, Schadt E, Garren H, Langer-Gould A, Strober S, Cannella B, Allard J, Klonowski P, Austin A, Lad N, Kaminski N, Galli SJ, Oksenberg JR, Raine CS, Heller R, Steinman L. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med. 2002 May;8(5):500-8. doi: 10.1038/nm0502-500.
- Solomon T. Japanese encephalitis: Clinical features & pathogenesis. 55th Annual Meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene; 2006; Atlanta, Georgia; 2006.
- Edelman R, Schneider RJ, Vejjajiva A, Pornpibul R, Voodhikul P. Persistence of virus-specific IgM and clinical recovery after Japanese encephalitis. Am J Trop Med Hyg. 1976 Sep;25(5):733-8. doi: 10.4269/ajtmh.1976.25.733.
- Burke DS, Nisalak A, Ussery MA, Laorakpongse T, Chantavibul S. Kinetics of IgM and IgG responses to Japanese encephalitis virus in human serum and cerebrospinal fluid. J Infect Dis. 1985 Jun;151(6):1093-9. doi: 10.1093/infdis/151.6.1093.
- Kumar R, Mathur A, Kumar A, Sharma S, Chakraborty S, Chaturvedi UC. Clinical features & prognostic indicators of Japanese encephalitis in children in Lucknow (India). Indian J Med Res. 1990 Sep;91:321-7.
- Libraty DH, Nisalak A, Endy TP, Suntayakorn S, Vaughn DW, Innis BL. Clinical and immunological risk factors for severe disease in Japanese encephalitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002 Mar-Apr;96(2):173-8. doi: 10.1016/s0035-9203(02)90294-4.
- Bista MB, Shrestha JM. Epidemiological situation of Japanese encephalitis in Nepal. JNMA J Nepal Med Assoc. 2005 Apr-Jun;44(158):51-6.
- Rayamajhi A, Singh R, Prasad R, Khanal B, Singhi S. Clinico-laboratory profile and outcome of Japanese encephalitis in Nepali children. Ann Trop Paediatr. 2006 Dec;26(4):293-301. doi: 10.1179/146532806X152818.
- Tandan JB, Ohrr H, Sohn YM, Yoksan S, Ji M, Nam CM, Halstead SB. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. drjbtandan@yahoo.com. Vaccine. 2007 Jun 28;25(27):5041-5. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.04.052. Epub 2007 May 8.
- Pant GR. A serological survey of pigs, horses, and ducks in Nepal for evidence of infection with Japanese encephalitis virus. Ann N Y Acad Sci. 2006 Oct;1081:124-9. doi: 10.1196/annals.1373.013.
- Leung DY, Burns JC, Newburger JW, Geha RS. Reversal of lymphocyte activation in vivo in the Kawasaki syndrome by intravenous gammaglobulin. J Clin Invest. 1987 Feb;79(2):468-72. doi: 10.1172/JCI112835.
- Clarkson SB, Bussel JB, Kimberly RP, Valinsky JE, Nachman RL, Unkeless JC. Treatment of refractory immune thrombocytopenic purpura with an anti-Fc gamma-receptor antibody. N Engl J Med. 1986 May 8;314(19):1236-9. doi: 10.1056/NEJM198605083141907. No abstract available.
- Buchwald B, Ahangari R, Weishaupt A, Toyka KV. Intravenous immunoglobulins neutralize blocking antibodies in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol. 2002 Jun;51(6):673-80. doi: 10.1002/ana.10205.
- Quartier P, Foray S, Casanova JL, Hau-Rainsard I, Blanche S, Fischer A. Enteroviral meningoencephalitis in X-linked agammaglobulinemia: intensive immunoglobulin therapy and sequential viral detection in cerebrospinal fluid by polymerase chain reaction. Pediatr Infect Dis J. 2000 Nov;19(11):1106-8. doi: 10.1097/00006454-200011000-00020. No abstract available.
- Spector SA, Gelber RD, McGrath N, Wara D, Barzilai A, Abrams E, Bryson YJ, Dankner WM, Livingston RA, Connor EM. A controlled trial of intravenous immune globulin for the prevention of serious bacterial infections in children receiving zidovudine for advanced human immunodeficiency virus infection. Pediatric AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med. 1994 Nov 3;331(18):1181-7. doi: 10.1056/NEJM199411033311802.
- Rodriguez WJ, Gruber WC, Welliver RC, Groothuis JR, Simoes EA, Meissner HC, Hemming VG, Hall CB, Lepow ML, Rosas AJ, Robertsen C, Kramer AA. Respiratory syncytial virus (RSV) immune globulin intravenous therapy for RSV lower respiratory tract infection in infants and young children at high risk for severe RSV infections: Respiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group. Pediatrics. 1997 Mar;99(3):454-61. doi: 10.1542/peds.99.3.454.
- Keller MA, Stiehm ER. Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases. Clin Microbiol Rev. 2000 Oct;13(4):602-14. doi: 10.1128/CMR.13.4.602.
- Levine B, Hardwick JM, Trapp BD, Crawford TO, Bollinger RC, Griffin DE. Antibody-mediated clearance of alphavirus infection from neurons. Science. 1991 Nov 8;254(5033):856-60. doi: 10.1126/science.1658936.
- Griffin DE, Ubol S, Despres P, Kimura T, Byrnes A. Role of antibodies in controlling alphavirus infection of neurons. Curr Top Microbiol Immunol. 2001;260:191-200. doi: 10.1007/978-3-662-05783-4_10. No abstract available.
- Murali-Krishna K, Ravi V, Manjunath R. Protection of adult but not newborn mice against lethal intracerebral challenge with Japanese encephalitis virus by adoptively transferred virus-specific cytotoxic T lymphocytes: requirement for L3T4+ T cells. J Gen Virol. 1996 Apr;77 ( Pt 4):705-14. doi: 10.1099/0022-1317-77-4-705.
- Pan CH, Chen HW, Huang HW, Tao MH. Protective mechanisms induced by a Japanese encephalitis virus DNA vaccine: requirement for antibody but not CD8(+) cytotoxic T-cell responses. J Virol. 2001 Dec;75(23):11457-63. doi: 10.1128/JVI.75.23.11457-11463.2001.
- Beasley DW, Li L, Suderman MT, Guirakhoo F, Trent DW, Monath TP, Shope RE, Barrett AD. Protection against Japanese encephalitis virus strains representing four genotypes by passive transfer of sera raised against ChimeriVax-JE experimental vaccine. Vaccine. 2004 Sep 9;22(27-28):3722-6. doi: 10.1016/j.vaccine.2004.03.027.
- Konishi E, Ajiro N, Nukuzuma C, Mason PW, Kurane I. Comparison of protective efficacies of plasmid DNAs encoding Japanese encephalitis virus proteins that induce neutralizing antibody or cytotoxic T lymphocytes in mice. Vaccine. 2003 Sep 8;21(25-26):3675-83. doi: 10.1016/s0264-410x(03)00382-7.
- Kimura-Kuroda J, Yasui K. Protection of mice against Japanese encephalitis virus by passive administration with monoclonal antibodies. J Immunol. 1988 Nov 15;141(10):3606-10.
- Zhang MJ, Wang MJ, Jiang SZ, Ma WY. Passive protection of mice, goats, and monkeys against Japanese encephalitis with monoclonal antibodies. J Med Virol. 1989 Oct;29(2):133-8. doi: 10.1002/jmv.1890290211.
- Gupta AK, Lad VJ, Koshy AA. Protection of mice against experimental Japanese encephalitis virus infections by neutralizing anti-glycoprotein E monoclonal antibodies. Acta Virol. 2003;47(3):141-5.
- Ben-Nathan D, Lustig S, Tam G, Robinzon S, Segal S, Rager-Zisman B. Prophylactic and therapeutic efficacy of human intravenous immunoglobulin in treating West Nile virus infection in mice. J Infect Dis. 2003 Jul 1;188(1):5-12. doi: 10.1086/376870. Epub 2003 Jun 23.
- Diamond MS, Shrestha B, Marri A, Mahan D, Engle M. B cells and antibody play critical roles in the immediate defense of disseminated infection by West Nile encephalitis virus. J Virol. 2003 Feb;77(4):2578-86. doi: 10.1128/jvi.77.4.2578-2586.2003.
- Kreil TR, Eibl MM. Pre- and postexposure protection by passive immunoglobulin but no enhancement of infection with a flavivirus in a mouse model. J Virol. 1997 Apr;71(4):2921-7. doi: 10.1128/JVI.71.4.2921-2927.1997.
- Morrey JD, Siddharthan V, Olsen AL, Roper GY, Wang H, Baldwin TJ, Koenig S, Johnson S, Nordstrom JL, Diamond MS. Humanized monoclonal antibody against West Nile virus envelope protein administered after neuronal infection protects against lethal encephalitis in hamsters. J Infect Dis. 2006 Nov 1;194(9):1300-8. doi: 10.1086/508293. Epub 2006 Sep 22.
- Morrey JD, Siddharthan V, Olsen AL, Wang H, Julander JG, Hall JO, Li H, Nordstrom JL, Koenig S, Johnson S, Diamond MS. Defining limits of treatment with humanized neutralizing monoclonal antibody for West Nile virus neurological infection in a hamster model. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2396-402. doi: 10.1128/AAC.00147-07. Epub 2007 Apr 23.
- Webb DB, Kendra JR, Gross E, Stamatakis JD. Infusion of intravenous immunoglobulin via implantable subcutaneous catheter. Lancet. 1991 Jun 29;337(8757):1617-8. doi: 10.1016/0140-6736(91)93323-2. No abstract available.
- Imbach P. Immune thrombocytopenic purpura and intravenous immunoglobulin. Cancer. 1991 Sep 15;68(6 Suppl):1422-5. doi: 10.1002/1097-0142(19910915)68:6+3.0.co;2-5.
- Dwyer JM. Manipulating the immune system with immune globulin. N Engl J Med. 1992 Jan 9;326(2):107-16. doi: 10.1056/NEJM199201093260206. No abstract available.
- Sullivan KM, Kopecky KJ, Jocom J, Fisher L, Buckner CD, Meyers JD, Counts GW, Bowden RA, Peterson FB, Witherspoon RP, et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1990 Sep 13;323(11):705-12. doi: 10.1056/NEJM199009133231103.
- Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS, Burns JC, Bastian J, Chung KJ, Colan SD, Duffy CE, Fulton DR, Glode MP, et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med. 1991 Jun 6;324(23):1633-9. doi: 10.1056/NEJM199106063242305.
- Ooi MH, Wong SC, Clear D, Perera D, Krishnan S, Preston T, Tio PH, Willison HJ, Tedman B, Kneen R, Cardosa MJ, Solomon T. Adenovirus type 21-associated acute flaccid paralysis during an outbreak of hand-foot-and-mouth disease in Sarawak, Malaysia. Clin Infect Dis. 2003 Mar 1;36(5):550-9. doi: 10.1086/367648. Epub 2003 Feb 14.
- Chatterjee S, Chattopadhyay D, Bhattacharya MK, Mukherjee B. Serosurveillance for Japanese encephalitis in children in several districts of West Bengal, India. Acta Paediatr. 2004 Mar;93(3):390-3.
- Planitzer CB, Modrof J, Kreil TR. West Nile virus neutralization by US plasma-derived immunoglobulin products. J Infect Dis. 2007 Aug 1;196(3):435-40. doi: 10.1086/519392. Epub 2007 Jun 18.
- Rayamajhi A, Nightingale S, Bhatta NK, Singh R, Kneen R, Ledger E, Bista KP, Lewthwaite P, Mahaseth C, Turtle L, Robinson JS, Galbraith SE, Wnek M, Johnson BW, Faragher B, Griffiths MJ, Solomon T. A preliminary randomized double blind placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin for Japanese encephalitis in Nepal. PLoS One. 2015 Apr 17;10(4):e0122608. doi: 10.1371/journal.pone.0122608. eCollection 2015. Erratum In: PLoS One. 2015;10(8):e0136008. Kneen, Rachel [added].
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- RNA-virusinfektioner
- Virussygdomme
- Infektioner
- Encephalitis, Arbovirus
- Encephalitis, viral
- Virale sygdomme i centralnervesystemet
- Infektioner i centralnervesystemet
- Infektiøs encephalitis
- Arbovirus infektioner
- Vektorbårne sygdomme
- Flavivirus infektioner
- Flaviviridae infektioner
- Encephalitis, japansk
- Encephalitis
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Immunologiske faktorer
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunglobuliner, intravenøst
- gamma-globuliner
- Rho(D) immunglobulin
Andre undersøgelses-id-numre
- IVIG607
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Japansk encephalitis
-
PfizerAfsluttet
-
Valneva Austria GmbHAfsluttet
-
Valneva Austria GmbHAfsluttetEncephalitisForenede Stater, Australien, Danmark, Tyskland, Sverige
-
National Institute of Hygiene and Epidemiology,...Ministry of Health, Vietnam; Ministry of Science and Technology, VietnamAfsluttet
-
National Institute of Hygiene and Epidemiology,...Ministry of Health, Vietnam; Ministry of Science and Technology, VietnamAfsluttet
-
Sanofi Pasteur, a Sanofi CompanyAfsluttet
-
Valneva Austria GmbHAfsluttet
-
Sanofi Pasteur, a Sanofi CompanyAfsluttetJapansk encephalitis | EncephalitisThailand
-
Khon Kaen UniversityUkendtJapansk encephalitisThailand
-
Valneva Austria GmbHTrukket tilbageJapansk encephalitisDet Forenede Kongerige