日本脳炎に対する免疫グロブリン静注の安全性と有効性に関する研究

日本脳炎 (JE) は、世界で最も重要な流行性脳炎であり、年間約 35 ～ 50,000 人の症例と 10 ～ 15,000 人の死亡を引き起こしています。 生存者の半数は重度の神経精神医学的後遺症を抱えており、それを支払う余裕のない地域社会に大きな社会経済的負担をもたらしています。 日本脳炎ウイルス (JEV、フラビウイルス属、フラビウイルス科) は、コアタンパク質と 11 KB の一本鎖プラスセンス RNA で構成されるヌクレオキャプシドを囲む 50 nm のリポタンパク質エンベロープを持っています。 ゲノムには、5' および 3' 非翻訳領域 (UTR) と、3 つの構造タンパク質 (コア - C、前膜 - prM およびエンベロープ - E) および 7 つの非構造 (NS) タンパク質の遺伝子をコードする単一のオープンリーディングフレームがあります。 . Eタンパク質は、ウイルスの付着と細胞への侵入に重要であり、NS1およびNS3とともに、免疫応答の主要な標的です。

JEV は節足動物媒介性ウイルス (アルボウイルス) であり、蚊、特にアカイエカ種によって鳥、豚、その他の脊椎動物の間で流行サイクルで伝染します。 アジアの影響を受けた地域の人口のほぼ全員が成人期初期に感染しますが、臨床的特徴を発現するのはわずかな割合 (約 300 人に 1 人) に過ぎません。 これらは、非特異的な熱性疾患から、発作および頭蓋内圧上昇の臨床的徴候が一般的である重度の髄膜脳炎にまで及ぶ可能性があり、予後は不良です。 さらに、JEV はポリオ様の弛緩性麻痺を引き起こします。 JEV の 4 つの遺伝子型がアジア全体に分布していることで、臨床疫学が説明できると考えられていましたが、現在では、ウイルスの起源が東南アジアにあり、ここから拡散したことを反映していると考えられています。 しかし、ゲノムの微妙な違いは、フラビウイルスの神経学的症状を決定する上で重要かもしれません。

JEV に対するワクチンはありますが、コストと製造上の問題から、ワクチンを必要としている多くの人々が利用できるわけではありません。 これらの問題を克服するための進歩が見られ、より新しいワクチンがますます使用されるようになっています。 実際、ネパールは日本脳炎に対する SA14-14-2 弱毒生ワクチンの単回使用の最前線に立っています。 しかし、アジア全体に広がり続けており、治療法はありません。 JEV感染に対する自然応答の一部として産生され、ウイルスに対する抗ウイルス活性を有するインターフェロン-α (IFN-α) は、最も有望な治療法であると考えられていました。 しかし、ランダム化されたプラセボ対照試験では、組換え IFN-α2a を 1,000 万単位/m2/日で投与しても結果が改善されないことが示されました。 JEの病因は完全には理解されていませんが、他のポジティブセンスRNAウイルス脳炎と比較すると、ウイルスの細胞病理学と免疫病理学が混在している可能性があります。何の利益も示さなかった。

IVIG は現在、JE の転帰を改善するための最良の可能性の 1 つを提供しています。 日本脳炎を含むフラビウイルス脳炎の患者に使用されていると推定されており、2 つの方法で作用すると仮定されています: 、したがって抗体を持っています。 さらに、IVIG には、特に炎症性サイトカインの抑制による非特異的な抗炎症特性があります (川崎病など)。 私たちは、日本脳炎における IVIG の役割を調べ、炎症誘発性サイトカインに対するその効果を調べることを目指しています。

日本脳炎における重篤な疾患に対する防御における抗体の役割: 日本脳炎における体液性免疫応答は十分に特徴付けられています。 疾患が一次感染によるものである場合 (つまり、JEV が個人が感染した最初のフラビウイルスである場合)、感染から数日以内に血清および CSF で迅速かつ強力な IgM 応答が発生します。 7 日目までに、ほとんどの患者の力価が上昇します。 ウイルスを分離する試みは、通常、そのような患者では陰性です。 ただし、IgM 応答のマウントに失敗すると、陽性のウイルス分離と致命的な結果に関連付けられます。 JEV に対する抗体は、ウイルスが血液脳関門を通過する前のウイルス増殖期にウイルスの複製を制限することで、おそらく宿主を保護します。 他のフラビウイルスからの証拠は、細胞外ウイルスを中和し、抗体依存性細胞傷害によって感染細胞の溶解を促進することにより、確立された脳炎中の損傷を制限することも示唆しています.

生き残った患者では、免疫グロブリンのクラス切り替えが起こり、30 日以内にほとんどの患者が血清と CSF に IgG を持っています。 JEV による無症候性感染も、血清中の IgM 上昇と関連していますが、CSF とは関連していません。 二次感染患者（すなわち、 以前に別のフラビウイルスに感染したことがある人、たとえばデング熱や黄熱病の予防接種など）、フラビウイルスグループの共通の抗原に対する既往反応があります. 抗体活性化のこの二次パターンは、IgG が早期に上昇し、その後 IgM がゆっくりと上昇することを特徴としています。

日本脳炎の炎症: 日本脳炎の剖検では、脳は通常、実質のうっ血を伴う浮腫状です。 小脳ヘルニアと鉤状ヘルニアがよくみられます。 組織病理学的には、日本脳炎は、マクロファージ、好中球、およびリンパ球の動員を伴う血管周囲の炎症によって特徴付けられます。 脊髄の大脳基底核と前角細胞が特に影響を受け、パーキンソニズムとポリオ様の弛緩性麻痺の病理学的相関が見られることがあります。 ウイルス抗原は主にニューロンに存在しますが、ミクログリア細胞、星状細胞、血管内皮細胞も感染します。 生存期間が 7 日を超えて延長されると、無細胞の壊死帯が見られ、通常、浮腫に囲まれた小または中サイズの動脈の領域に見られます。

日本脳炎の免疫病理学: 日本脳炎の病因は完全には理解されていませんが、入手可能な証拠によると、他の多くのポジティブセンス RNA ウイルス性脳炎と同様に、マウスのシンドビスウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルスおよび西ナイルウイルスでは、ウイルス細胞病理学と同様に免疫介在性損傷があります。

日本脳炎における炎症誘発性サイトカイン応答: 以下の予備研究で詳述されているように、炎症誘発性サイトカイン応答が日本脳炎の免疫病理学に重要な貢献をしている可能性があるという証拠が蓄積されています。 研究されたサイトカインのうち、インターロイキン (IL)-6、IL-8 ケモカイン (CXC モチーフ) リガンド (CXCL-8)、および腫瘍壊死因子 (TNF)-α は、致命的な結果に関連しているようです。 他のフラビウイルス、特に西ナイルウイルスによって引き起こされる脳炎における他のサイトカインおよびケモカインの重要性に関する新しい証拠もあります。 炎症誘発性反応が有害であるメカニズムはいくつかあります。 最近の研究では、ウイルス CNS 感染に応答してニューロン、ミクログリア、アストロ サイト、動員されたマクロファージによって産生される IL-6 が、血液脳関門 (BBB) の透過性を高め、間質性脳浮腫を引き起こし、頭蓋内の隆起を引き起こすことが示されています。プレッシャー。 TNF-α は、ミクログリア、星状細胞、およびマクロファージによって産生されます。 その複数の炎症誘発性特性には、クラス I および II MHC 発現のアップレギュレーション、細胞接着分子のアップレギュレーション、BBB の透過性の増加、および誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) のアップレギュレーションが含まれ、一酸化窒素 (NO) の生成につながります。 高濃度の NO は、CNS 細胞に対して直接毒性があり、酸化的損傷とアポトーシスを引き起こします。 最近の証拠は、初期のサイトカインおよびケモカインの応答が、ウイルスが血液脳関門を通過して CNS に侵入するかどうかを決定する上でも重要である可能性があることを示唆しています。 西ナイルウイルス感染に関するある研究では、ウイルスの二本鎖 RNA を認識する Toll 様受容体 3 (Tlr3) が欠損したマウスは、致死的な感染に対して比較的耐性がありました。 これは、野生型マウスと比較して、サイトカイン産生（特に TNF-α と IL-6）の減少、および末梢のウイルス負荷の増加と関連していました。 TNF-α受容体1シグナル伝達は、ウイルスによるTlr3刺激による血液脳関門の侵害に不可欠であることがわかった. ウイルスに感染した細胞に影響を与えることに加えて、CNS の炎症反応は、感染していない細胞にも損傷を与え、傍観者の細胞死を引き起こす可能性があります。 フラビウイルスによって引き起こされる CNS 炎症におけるケモカイン受容体 CCR5 およびそのリガンド CCL5 (RANTES としても知られ、通常は T 細胞が発現および分泌される活性化を調節する) の重要性は、West のマウスモデルにおける顕著なアップレギュレーションによって最近示された。ナイルウイルス感染。 これは、CD4+ および CD8+ T 細胞の中枢神経系浸潤、ナチュラル キラー (NK)1.1+ に関連していました。 受容体を発現する細胞およびマクロファージ。 病因における CCR5 の重要性は、CCR5-/- マウスの感染が急速かつ一様に致死的であった死亡率研究によって確立されました。 重要なことに、私たちの最近の研究 (下記参照) では、CCL5 が JE のヒトの血漿でも上昇しており、CCL5 レベルが高いほど致命的な転帰と関連していることがわかりました。

日本脳炎のヒトでの臨床研究、およびフラビウイルス脳炎の動物モデルでの並行研究は、炎症誘発性サイトカインの上昇が重要であり、日本脳炎の悪い結果と関連しているように見えることを示唆しているが、この強力な炎症誘発性反応の制御が、結果を改善します。 我々は、ネパールの日本脳炎の小児における IVIG の安全性、忍容性、有効性の免疫学的マーカーに関するパイロット二重盲検プラセボ対照試験を実施し、その後、より大規模な有効性試験を行う予定です。

予備研究: ソロモン教授は 1994 年から JE と関連するフラビウイルスを研究しています。 彼のグループと共同研究者の支援により、彼は南アジアと東南アジアのほとんどと同様に、JEV がベトナムにおけるウイルス性脳炎の最も重要な原因であることを示しました。 彼は、発作と頭蓋内圧の上昇が感染症の一般的な臨床症状であることを示しました。 マレーシアの同僚と協力して、彼は日本脳炎が発生する農村環境で日本脳炎を診断するための簡単な迅速診断テストを開発し、フィールドテストを行いました。 この検査では、日本脳炎とデング熱（アジアで流行している関連フラビウイルス）を区別することもできました。 デング熱は出血性疾患の原因としてよく知られていますが、ソロモン教授と彼のチームは、デング熱が神経疾患の重要な原因であることも示しました. ソロモン教授はまた、JEV は脳炎を呈するだけでなく、ポリオに似た急性弛緩性麻痺を呈する可能性があることも示しました。これは最近、ウエストナイルウイルスに感染した成人でも認められています。 in vitro および in vivo のデータに基づいて、ヒトでの第 I/II 相研究とともに、ソロモン教授は JE の子供を対象にインターフェロン α-2b の無作為化プラセボ対照試験を実施しました (JE に対して実施された唯一の抗ウイルス試験)。 しかし、この研究は、それが結果を改善しなかったことを示しました。 日本脳炎の臨床疫学へのウイルスの遺伝的多様性の寄与の可能性を調査するために、ソロモン教授はアジア全体のウイルスの分子進化を調べ、ウイルスがおそらくインドネシアとマレーシア地域で発生し、ここで異なる遺伝子型に進化したことを示しました。 、その最新のものはその後アジア全体に広がりました。

リバプールのグループは最近、日本脳炎の炎症の調査を開始しました。 ヒトおよびマウスモデルにおける最近の病理学的研究は、炎症反応の重要性を確認し、血管内皮に損傷がある可能性を示唆しています。 日本脳炎のヒトにおける炎症誘発性および抗炎症性サイトカインの研究は、インターロイキン (IL)-6、腫瘍壊死因子 (TNF)-α、インターフェロン (IFN)-α、およびケモカイン CXCL8 (IL- 8) 生存者よりも死亡した患者の方が高かった。 IFN-γ と一酸化窒素 (NO) も、致死例と生存者の CSF で検出されました。 これらの発見は、TNF-αおよびCXCL8に関する他の研究者の観察を拡張し、日本脳炎における強力な炎症誘発性反応が予後不良と関連していることを示しています。 CCL5 (RANTES) が JE のヒトの血漿で発現していること、および高い血漿レベルが致命的な疾患と関連していることも示されました。 他のフラビウイルス脳炎からの臨床データは、炎症が病因に寄与している可能性があるという概念を支持しています。 例えば、西ナイルウイルスに感染した免疫抑制移植患者は、免疫正常患者よりも遅くCNS疾患を発症します。 サイトカインは単独で作用するのではなく、生物学的反応の多能性と冗長性は、サイトカインの特徴の 1 つです。 最近のマイクロ アレイ実験では、CNS 炎症状態で広範囲の分子がアップレギュレートされていることが示されています。 さらに、リバプールのグループは、抗体反応と転帰の関係を研究しています。 他の研究者とともに、血清および CSF 中の抗体の存在が生存に関連していることを示しました。

ネパールの JE: 日本脳炎は 1978 年にネパールで最初に記録され、現在 24 の地域で流行しています。 最初の出現以来、26,667 件以上の症例と 5,381 人の死亡がありました。 初期の死亡率は最大 60% とされていましたが、最近では 15 歳未満の死亡率が約 20% に改善されています。 罹患率は約50％と考えられています。 この病気に対する懸念の結果、1999 年に日本脳炎に対する予防接種が 3 つの地区で行われました。これは現在、影響を受けた地区の大部分をカバーするように拡大されています。 さらに、政府は 2001 年にテライ地区で約 200,000 頭の豚にワクチンを接種しました。 これらの成功にもかかわらず、日本脳炎の進行中の症例がまだあります。 2006 年には、292 人の確定症例と 1481 人の原因不明の AES 症例がありました。 これらの数値は、ロジスティクス上の問題、入院前の死亡、およびペアの血清と CSF サンプルによる JE の診断の確認の難しさのために、実際の症例数を過小評価している可能性があります。 最近のネパールにおける日本脳炎の宿主動物に対する血清検査では、ウイルスがまだ野生に存在しており、今後も存続する可能性が高いことを明確に示しています。 血清陽性率は、ブタで 48% (102/212)、アヒルで 27% (15/56)、ウマで 50% (6/12) で、10 地区から収集された合計 280 の血清のうち 44% が全体的に陽性でした。 したがって、日本脳炎は依然としてネパールの主要な公衆衛生問題であり、より良い治療法の開発が急務となっています。 現在、IVIG はネパールで、ギランバレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病など、さまざまな小児疾患の治療に使用されています。

JEにIVIGを使用する根拠: 現在、JEまたはフラビウイルス脳炎に対する抗ウイルス治療または免疫調節治療はありません。 上で概説したように、インターフェロン アルファとデキサメタゾンを使用して実施された唯一の試験では、何の効果も示されませんでした。 前臨床研究のデータとヒトでの観察研究 (下記参照) に基づいて、IVIG は現在、その抗ウイルスおよび抗炎症特性を通じて、治療に最善の希望を提供しています。

IVIG の確立された小児用途: IVIG は、ギラン-バレー症候群、川崎病、免疫性血小板減少症、皮膚筋炎など、多くの小児期の免疫介在性疾患の標準治療として確立されています。 川崎病では、T 細胞と B 細胞の活性化が IVIG によってダウンレギュレートされます。 血小板減少性紫斑病では、FCγ受容体の遮断が重要であると考えられており、分泌サイトカインのダウンレギュレーションをもたらす可能性があります。 ギラン・バレー症候群および皮膚筋炎では、補体結合の阻害および膜溶解攻撃複合体形成の防止が、IVIG作用の可能なメカニズムである。 さらに、IVIG は、IVIG の中和抗体が重要であると考えられていた多くの小児ウイルス感染症の治療と予防に使用されてきました。 IVIG は、慢性エンテロウイルス性髄膜脳炎を伴う低または無ガンマグロブリン血症の子供の治療に使用され、後に予防にも使用されています。 重要なことに、X連鎖無ガンマグロブリン血症およびエンテロウイルス性髄膜脳炎の小児は、集中的かつ長期のIVIG療法で治療され、長期にわたる臨床的寛解およびウイルス寛解を達成しています（CSFウイルス培養およびPCR陰性）。 しかし、患者は IVIG が漸減すると再発し、この状態での IVIG の主要な有益な役割を示しています。 ジドブジン療法で治療された AIDS の乳児および小児における IVIG 注入は、重篤な細菌感染のリスクを軽減することが示されています (IVIG グループ 16.9% vs プラセボ グループ 24.3% (相対リスク、0.60; 95% 信頼区間、0.35 ～ 1.04; p = 0.07)。 呼吸器合胞体ウイルス (RSV) 感染症では、免疫グロブリン療法は安全であり、以前は健康だった 102 人の子供を対象とした無作為化比較試験 (RCT) で一般的に忍容性が良好であることが示されていますが、子供の入院と集中治療室の日数を減らすという有益な効果はわずかでした。重病で。 IVIG による受動免疫の確立されたその他の適応症には、パルボウイルス B19 感染が含まれます。

フラビウイルス脳炎における IVIG の使用: JEV は、他の向神経性フラビウイルスと同様に、細胞性免疫応答よりも抗体介在性免疫応答の影響を受けやすい可能性があることを示唆する強力な証拠があります。 JEV および他の神経向性フラビウイルスでは、非神経向性ウイルスとは対照的に、ウイルスのクリアランスは細胞溶解性 T 細胞活性に依存しません。 ニューロンは、最終分化細胞として、MHC-1 を発現せず、CD8 T 細胞による溶解および非置換を受けます。 動物のデータは、抗体を介した免疫の重要性を裏付けています。 ある研究では、小西ら。 アル。中和抗体応答または細胞傷害性 T リンパ球応答を誘導する JEV タンパク質をコードするプラスミド DNA でマウスを免疫し、致死量のウイルスを腹腔内投与した。 彼らは、中和抗体が末梢部位から脳へのウイルス拡散を防止し、抗体を介した保護メカニズムが細胞傷害性 T 細胞応答よりも効率的であることを示しました。 これらの調査結果は、抗エンベロープタンパク質抗体が JEV 攻撃モデルにおける最も重要な保護成分であることを示す以前の研究と、より最近の受動的抗体転移実験を裏付けています。 マウスでの in vitro 研究では、ダニ媒介性脳炎を引き起こすフラビウイルスを予防するために予防的に投与された IVIG に対する保護的役割と、治療として使用した場合の保護効果が示されています。 いくつかの異なるグループによる研究では、ウイルスが中枢神経系に侵入する前のウイルス増殖期に特定の抗西ナイルウイルス抗体を含む IVIG を使用すると、劇的な 100% の生存率が示されました。 ダニ媒介性脳炎での同様の研究では、生存率に 100% の効果がありました。 フラビウイルス脳炎の動物モデルでは、ウイルスが中枢神経系に入った後でも、抗体の末梢投与がウイルスを中和するという良いデータが現在あります.

臨床データ: フラビウイルス脳炎における抗体治療の役割を裏付ける前臨床データがあるため、抗体治療 (IVIG の形で) は、日本脳炎および西ナイル脳炎にも思いやりをもって使用されています。 さらに、IVIG は現在、国立衛生研究所 (NIH) が後援する米国での無作為化プラセボ対照試験 (Solomon 教授が科学運営委員会に参加) で西ナイル脳炎について調査されています。

IVIG は、ベトナムから帰国した 49 歳の旅行者に使用され、日本脳炎でイタリアの病院を受診しました。 IVIG は、イスラエルの 5 人の患者と米国の 3 人の患者の西ナイルウイルス感染症の治療にも使用されています。 IVIG は、米国での西ナイルウイルス感染症のプラセボ対照試験でも評価され、薬物の深刻な副作用はありませんでした。

用量の理論的根拠: 最も一般的に使用される IVIG の用量は 2g/kg で、単回注入または 400mg/kg に分割して 5 日間投与します。 川崎病では、2g/kg を 10 時間の注入として十分に許容され、最も効果的なレジメンであることが示されました。 小児および成人のギラン・バレー症候群では、薬物は5日間にわたって投与されることが最も多く、これはフラビウイルス脳炎の患者に使用されてきたレジメンであり、この研究で使用されます.

薬物と介入: 参加基準を満たす子供は、ランダムに IVIG を受けるように割り当てられます (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) を 400mg/kg/日の用量で 5 日間、または 0.9% の生理食塩水に相当する量で、二重盲検法で輸液処理を行うための確立された技術を使用します。

薬のプレゼンテーション: Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.、および中国で製造され、カトマンズのスンダラにあるYetichem PharmacyおよびカトマンズにあるMaharajgunjのShriran Pharmacyを通じて入手できます。 現在ネパールで最も多く使用されているIVIG製品です。

アジアの他のほとんどの地域と同様に、中国における JE の血清有病率は高いです。 10 歳までに、子供の約 3 分の 1 が JEV に対する中和抗体を持ち、成人期までに人口の大部分が曝露されています。 フラビウイルスが風土病である地域からのIVIGがかなりの量の中和抗体を含むことを示す広範なデータがあります。 たとえば、イスラエルの IVIG には、西ナイルウイルスに対する中程度から高レベルの中和抗体が含まれています。 西ナイルウイルスが米国で流行したのは数年だけですが、一部の IVIG ロットで高レベルの中和抗体が発見されています。

アジアからの IVIG における抗 JEV 中和抗体: 我々は最近、プラーク減少中和アッセイ (PRNT) を使用して、インドと中国からの一連の IVIG 製品における中和抗体力価を調べました。 この研究では、英国の IVIG には抗体が含まれておらず、JEV に対するワクチン接種を受けた実験室の作業員の血清には少量の中和抗体が含まれていることがわかりました。 対照的に、Bharrat、Hualan、Sichun、および Reliance の各企業によって製造された IVIG はすべて 400 分の 1 を超える中和抗体力価を持ち、Reliance は 750 分の 1 近くで最大の力価を持っていました。

Immunorel™ は無色透明のバイアルに詰められ、2 種類のパックサイズがあり、それぞれに 0.05g/ml (つまり 50mg/ml) の用量で IVIG が含まれています。 バイアルは50ml（2.5g入り）と100ml（5.0g入り）があります。

したがって、子供は 400mg/kg/日の IVIG を受け取ります。これは、8ml/kg/日の Immunorel™ 溶液、または 8ml/kg/日の 0.9% 生理食塩水に相当します。

薬物動態: 分布研究は、さまざまな IVIG 製剤で行われています。 無菌性髄膜炎 (注入の合併症として) を発症した患者の研究では、2 g/kg を 2 回に分けて静脈内投与した後、血清レベルは 5 倍に増加し、血管外再分布にかかる次の 72 時間で 50% 低下しました。場所。 21～28日までに、治療前のレベルに達した。 半減期は 18 ～ 32 日で、天然の免疫グロブリンと同様でした。 注入後最初の 48 時間で、CSF 濃度は 1.5 倍から 7 倍に増加しましたが、1 週間以内に正常に戻りました。 ウイルス性髄膜脳炎または脳脊髄炎の患者では、血液脳関門が破壊されるため、CNS 浸透が予想される場合があります。 IVIG の代謝は、免疫グロブリンと免疫グロブリン複合体が分解される細網内皮系の細胞で行われます。

健常者を対象とした Immunorel® の研究では、静脈内注射の直後にピーク血清濃度が発生し、用量に関連していることが示されました。 24 時間以内に、摂取量の最大 30% が異化作用と分布によって除去される可能性があります。 分布に関するデータは、IVIg が血管内 (60%) および血管外 (40%) の空間全体に分布することを示唆しています。 免疫グロブリンの血清半減期は 21 ～ 29 日です。

静脈内免疫グロブリンに関連する反応: 静脈内免疫グロブリンに対する反応は、注入速度に関連する傾向があり、注入の最初の 1 時間に発生する可能性が最も高くなります。 注入中は定期的に患者のバイタルサインと全身状態を監視します。 報告されている反応の種類には、腹痛、頭痛、胸の圧迫感、顔面紅潮または蒼白、熱感、呼吸困難、蕁麻疹以外の発疹、かゆみ、低血圧、吐き気または嘔吐が含まれます. これらの反応のいずれかが IVIG の注入中に発生した場合、患者が臨床的に改善するまで (5 ～ 10 分) 注入を一時的に停止し、慎重に速度を落として再開します。 一部の患者は、吐き気、嘔吐、胸痛、硬直、めまい、または足の痛みなど、IVIG に対する遅発性副作用を発症する場合があります。 これらの有害反応は、注入が停止した後に発生しますが、通常は 24 時間以内に発生します。 蕁麻疹、血管性浮腫、気管支痙攣、低血圧などの IVIG に対する真の過敏症反応は、非常にまれにしか発生しません。 IVIG 後にアナフィラキシー反応が発生した場合は、注入を中止し、アドレナリン、酸素、抗ヒスタミン剤、およびステロイドによる治療を開始します。 溶血性貧血および好中球減少症は、IVIG 治療に関連してまれに報告されています。 血清トランスアミナーゼ (AST、ALT、ガンマ GT) の軽度および中等度の上昇が、IVIG を投与された少数の患者で観察されています。 このような変化は一過性のものであり、肝炎の感染とは関連がありませんでした。 IVIGを受けている患者では、まれに無菌性髄膜炎症候群（AMS）、血栓性静脈炎、腎機能障害、急性腎不全などの合併症が発生しています。 試験中、肝機能および腎機能をモニターする。

Immunorel™ に関連する反応:

私。 原発性免疫不全: 免疫不全症候群の患者が毎月 400 mg/kg 体重の IVIG を投与されている場合、報告されている反応は、倦怠感、失神感、発熱、悪寒、頭痛、吐き気、嘔吐、胸の圧迫感、呼吸困難、および胸部です。 、背中や股関節の痛み。 注入部位の軽度の紅斑もいくつかのケースで報告されています。

ii.特発性血小板減少性紫斑病 (ITP): 400 mg/kg 体重の ITP による成人および小児患者の治療では、全身反応は患者の 3% 未満でしか観察されませんでした。 すべて軽度で一過性の他の症状には、胸の圧迫感、頻脈、頭の灼熱感などがあります。 成人および小児の ITP 患者の治療において、体重 1 kg あたり 1000 mg の用量で、単回投与または連日 2 回投与します。 副作用は、患者の 10% 未満でのみ認められています。

iii. 骨髄移植: 500 mg/kg 体重の用量で、移植の 7 日前と 2 日前、および移植後 90 日まで毎週、副作用が報告された患者は 7% 未満でした。 すべての反応は、頭痛、紅潮、発熱、わずかな背中の不快感など、軽度に分類されました。

iv。腎臓: クレアチニンと血中尿素窒素 (BUN) の増加は、注入後すぐに 1 ～ 2 日で見られることがあります。 乏尿または無尿への進行には、透析が必要な場合があります。 IVIG 治療後に、急性腎不全、急性尿細管壊死、近位尿細管腎症、浸透圧ネフォシスなどの重大な偶発的な有害事象が報告されています。 したがって、IVIG 治療を開始する前に適切な輸液を使用して容量の減少を補正することが不可欠です。 血中尿素窒素 (BUN) および/または血清クレアチニンの測定は、IVIG の初回注入前に実施し、その後も適切な間隔で尿量をモニタリングしながら実施する必要があります。

iv。一般: IVIG に対する反応は、注入速度に関連しています。 非常にまれに、筋肉内または静脈内免疫グロブリンに対する重度のアレルギー反応の既往歴のない患者にアナフィラキシー様反応が起こることがあります。

変異原性、発がん性および繁殖力の障害: ガンマ IV™ を使用した動物繁殖試験は実施されていません。 したがって、IVIG が妊娠中の女性に投与された場合に胎児に害を及ぼす可能性があるかどうか、または生殖能力に影響を与える可能性があるかどうかは不明です。

他の薬物との相互作用: IVIG と他の薬物との相互作用は、適切な研究では確立されていません。 受動的に獲得された抗体は、弱毒生ワクチンへの反応を妨げる可能性があります。 したがって、そのようなワクチンの投与、例えば ポリオまたははしかは、IVIG 注入後約 6 か月まで延期されます。 同様に、免疫グロブリンは、ワクチン接種後少なくとも 2 週間は投与しないでください。

禁忌: IVIG は、免疫グロブリン (ヒト) に対してアナフィラキシーまたは重度の全身反応を示すことが知られている個人には禁忌です。 選択的 lgA 欠乏症の人は、存在する可能性がある lgA に対するサーバー反応を経験する可能性があるため、Gamma IV™ を受けるべきではありません。

安全上の警告: 製品が濁っている場合は使用しないでください。 凍結した溶液は使用しないでください。 開封後は、部分的にしか使用されていない場合でも、バイアルは廃棄する必要があります。 筋肉内および皮下経路は評価されていないため、IVIG は静脈内にのみ投与する必要があります。

投与量と投与量: 一般に、IVIG は 0.01 ～ 0.02 ml/kg 体重/分の初期速度で 30 分間単独で投与することをお勧めします。 kg 体重/分。 IVIG は、他の静脈内輸液や患者が受けている可能性のある薬と混合することなく、別のラインで単独で投与することをお勧めします。 IVIG は生理食塩水には適合しません。 希釈が必要な場合は、IVIG を 5% デキストロース水で希釈することができます。