Säkerhets- och effektivitetsstudie av intravenöst immunglobulin för att behandla japansk encefalit

Japansk encefalit (JE) är den viktigaste epidemiska encefaliten i världen och orsakar cirka 35-50 000 fall och 10-15 000 dödsfall årligen. Hälften av de överlevande har allvarliga neuropsykiatriska följdsjukdomar, vilket utgör en stor socioekonomisk börda för samhällen som har dåligt råd. JE-virus (JEV, släktet flavivirus, familjen Flaviviridae) har ett 50 nm lipoproteinhölje som omger en nukleokapsid som består av kärnprotein och 11 KB enkelsträngat positiv-sens RNA. Genomet har 5' och 3' otranslaterade regioner (UTR), och en enda öppen läsram som kodar gener för tre strukturella proteiner (kärna - C, pre-membran - prM och hölje - E) och 7 icke-strukturella (NS) proteiner . E-proteinet är avgörande för viral vidhäftning och inträde i celler, och tillsammans med NS1 och NS3 är det ett viktigt mål för immunsvaret.

JEV är ett leddjursburet virus (arbovirus), som överförs i en enzootisk cykel mellan fåglar, grisar och andra ryggradsdjur av myggor, särskilt Culex-arter. Nästan hela befolkningen i drabbade delar av Asien är infekterade av tidig vuxen ålder, men endast en liten del (cirka 1 av 300) utvecklar kliniska drag. Dessa kan variera från en ospecifik febersjukdom till en allvarlig meningoencefalit, där anfall och kliniska tecken på förhöjt intrakraniellt tryck är vanliga och har en dålig prognos. Dessutom orsakar JEV en poliomyelitliknande slapp förlamning. Fördelningen av de fyra genotyperna av JEV över Asien ansågs förklara den kliniska epidemiologin, men tros nu vara en återspegling av virusets ursprung i Sydostasien och sprids härifrån. Men subtila skillnader i genomet kan vara viktiga för att bestämma neurologiska presentationer av flavivirus.

Även om det finns vacciner mot JEV, är de inte tillgängliga för många av de människor som behöver dem, på grund av problem med kostnader och produktion. Framsteg görs för att övervinna dessa svårigheter, och nyare vacciner används alltmer. Nepal har faktiskt varit i framkant när det gäller användningen av en enstaka dos av levande försvagat SA14-14-2-vaccin för JE. Fortsätter dock att sprida sig över Asien, och det finns ingen behandling. Interferon-α (IFN-α), som produceras som en del av det medfödda svaret på JEV-infektion, och som har antiviral aktivitet mot viruset, ansågs vara den mest lovande behandlingen. En randomiserad placebokontrollerad studie visade dock att rekombinant IFN-α2a vid 10 miljoner enheter/m2/dag inte förbättrade resultatet. Patogenesen av JE är ofullständigt förstått, men i jämförelse med andra positiva sens RNA virala encefalitider, kommer sannolikt att involvera en blandning av viral cytopatologi och immunopatologi. Steroidernas roll i JEV har undersökts i en randomiserad placebokontrollerad studie i Thailand, som inte visade någon nytta.

IVIG erbjuder för närvarande en av de bästa möjligheterna för att förbättra resultatet i JE. Det har använts presumtivt hos patienter med flavivirusencefalit, inklusive JE, och antas verka på två sätt: IVIG som produceras i länder där flavivirus är endemiska innehåller höga titrar av specifik neutraliserande antikropp, eftersom större delen av befolkningen har exponerats för viruset och har därför antikroppar. Dessutom har IVIG ospecifika antiinflammatoriska egenskaper, särskilt genom undertryckandet av pro-inflammatoriska cytokiner (t.ex. vid Kawasakis sjukdom). Vi siktar på att undersöka IVIGs roll i JE, och även titta på dess effekter på pro-inflammatoriska cytokiner.

Antikropparnas roll i skydd mot allvarlig sjukdom vid japansk encefalit: Det humorala immunsvaret i JE har karakteriserats väl. När sjukdomen beror på primär infektion (dvs när JEV är det första flaviviruset som en individ har infekterats med) inträffar ett snabbt och potent IgM-svar i serum och CSF inom dagar efter infektion. På dag 7 har de flesta patienter förhöjda titrar. Försök att isolera virus är vanligtvis negativa hos sådana patienter. Men misslyckandet med att montera ett IgM-svar är associerat med positiv virusisolering och ett dödligt resultat. Antikropp mot JEV skyddar troligen värden genom att begränsa viral replikation under den viremiska fasen, innan viruset passerar blod-hjärnbarriären. Bevis från andra flavivirus tyder på att det också kan begränsa skador under etablerad encefalit genom att neutralisera extracellulärt virus och underlätta lys av infekterade celler genom antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet.

Hos överlevande patienter sker byte av immunglobulinklass, och inom 30 dagar har de flesta IgG i serum och CSF. Asymtomatisk infektion med JEV är också associerad med förhöjt IgM i serumet, men inte CSF. Hos patienter med sekundär infektion (dvs. de som tidigare har infekterats med ett annat flavivirus, till exempel dengueinfektion eller vaccination mot gula febern) finns ett anamnastiskt svar på flavivirusgruppens vanliga antigener. Detta sekundära mönster av antikroppsaktivering kännetecknas av en tidig ökning av IgG med en efterföljande långsam ökning av IgM.

Inflammation vid japansk encefalit: Vid obduktion i JE är hjärnan vanligen ödematös, med överbelastning av parenkymet. Cerebellärt och uncal herniation är vanliga. Histopatologiskt kännetecknas JE av perivaskulär inflammation med rekrytering av makrofager, neutrofiler och lymfocyter. De basala ganglierna och de främre horncellerna i ryggmärgen är särskilt påverkade, vilket ger en patologisk korrelation för Parkinsonism och poliomyelit-liknande slapp förlamning, som kan ses. Viralt antigen finns övervägande i neuroner även om mikrogliaceller, astrocyter och vaskulära endotelceller också är infekterade. När överlevnaden förlängs mer än 7 dagar ses acellulära nekrotiska zoner, vanligtvis i området för små eller medelstora artärer som är omgivna av ödem.

Immunopatologi vid japansk encefalit: Patogenesen av JE är ofullständigt förstådd, men tillgängliga bevis tyder på att, liksom med ett antal andra positiva RNA virala encefalitider inklusive lymohoctyic chorio meningitisvirus (LCMV) hos möss Sindbis-virus, denguevirus, gula febervirus och West Nile-virus, det finns immunförmedlad skada såväl som viral cytopatologi.

Pro-inflammatoriska cytokinsvar vid japansk encefalit: Som beskrivs nedan under Preliminära studier, finns det ackumulerande bevis för att det proinflammatoriska cytokinsvaret kan ge ett viktigt bidrag till immunopatologi vid JE. Bland de studerade cytokinerna verkar interleukin (IL)-6, IL-8 kemokin (CXC motiv) ligand (CXCL-8) och tumörnekrosfaktor (TNF)-a vara associerade med ett dödligt resultat. Det finns också nya bevis på betydelsen av andra cytokiner och kemokiner vid encefalit orsakad av andra flavivirus, särskilt West Nile-virus. Det finns flera mekanismer genom vilka det pro-inflammatoriska svaret kan vara skadligt. Nyligen genomförda studier har visat att IL-6, som produceras av neuroner, mikroglia, astrocyter och rekryterade makrofager som svar på viral CNS-infektion, orsakar en ökad permeabilitet av blod-hjärnbarriären (BBB), vilket leder till interstitiellt cerebralt ödem och förhöjt intrakraniellt tryck. TNF-α produceras av mikroglia, astrocyter och makrofager. Dess multipla pro-inflammatoriska egenskaper inkluderar uppreglering av klass I och II MHC uttryck, uppreglering av cellulära adhesionsmolekyler, ökad permeabilitet av BBB och uppreglering av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), vilket leder till produktion av kväveoxid (NO). Vid höga koncentrationer är NO direkt giftigt för CNS-celler, vilket orsakar oxidativ skada och apoptos. Nya bevis tyder på att de tidiga cytokin- och kemokinsvaren också kan vara viktiga för att avgöra om viruset ens tar sig in över blod-hjärnbarriären för att komma in i CNS. I en studie av West Nile-virusinfektion var möss med brist på Toll-like receptor 3(Tlr3), som känner igen viralt dubbelsträngat RNA, relativt resistenta mot dödlig infektion. Detta var associerat med minskad cytokinproduktion (särskilt TNF-α och IL-6) och ökad virusbelastning i periferin, jämfört med vildtypsmöss. TNF-α-receptor 1-signalering visade sig vara avgörande för att blod-hjärnbarriären kompromitteras vid Tlr3-stimulering av viruset. Förutom att påverka viralt infekterade celler, kan det inflammatoriska svaret i CNS också skada icke-infekterade celler för att orsaka åskådares celldöd. Vikten av kemokinreceptorn CCR5 och dess ligand CCL5 (även känd som RANTES, reglerad vid aktivering, normalt uttryckt och utsöndrad T-cell) i CNS-inflammation orsakad av flavivirus visades nyligen genom deras framträdande uppreglering i en musmodell av West Nilvirusinfektion. Detta associerades med CNS-infiltration av CD4+ och CD8+ T-celler, Natural Killer (NK)1.1+ celler och makrofager som uttrycker receptorn. Betydelsen av CCR5 i patogenesen fastställdes genom mortalitetsstudier där infektion av CCR5-/- möss var snabbt och jämnt dödlig. Viktigt är att vår senaste studie (se nedan) fann att CCL5 också var förhöjd i plasma hos människor med JE, där högre nivåer var associerade med ett dödligt resultat.

Även om kliniska studier på människor med JE och parallella studier i djurmodeller av flavivirusencefalit tyder på att förhöjda pro-inflammatoriska cytokiner verkar vara viktiga och associerade med ett dåligt resultat i JE, är det inte klart om kontroll av detta starka pro-inflammatoriska svar kommer att förbättra resultatet. Vi kommer att genomföra en dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie på säkerhet, tolerabilitet och immunologiska markörer för effekt av IVIG hos barn med JE i Nepal, följt av en större effektstudie.

Preliminära studier: Professor Solomon har studerat JE och relaterade flavivirus sedan 1994. Med stöd av sin grupp och samarbetspartners har han visat att JEV är den viktigaste orsaken till viral encefalit i Vietnam, precis som det är i större delen av Syd- och Sydostasien. Han visade att anfall och förhöjt intrakraniellt tryck är vanliga kliniska manifestationer av infektion. I samarbete med kollegor i Malaysia utvecklade och testade han ett enkelt snabbt diagnostiskt test för att diagnostisera JE på landsbygden där det förekommer. Detta test kunde också skilja JE från dengue - ett relaterat flavivirus som cirkulerar i Asien. Även om dengue är mer känd som en orsak till hemorragisk sjukdom, visade prof Solomon och hans team att det också är en viktig orsak till neurologisk sjukdom. Prof Solomon visade också att JEV, förutom hjärninflammation, kan uppvisa en poliomyelitliknande akut slapp förlamning, som också nyligen har upptäckts hos vuxna infekterade med West Nile-virus. Baserat på in vitro- och in vivo-data, tillsammans med fas I/II-studier på människor, genomförde Prof Solomon en randomiserad placebokontrollerad studie av interferon α-2b på barn med JE (den enda antivirala studien som någonsin genomförts för JE). Studien visade dock att det inte förbättrade resultatet. För att börja utforska det möjliga bidraget från viral genetisk mångfald till den kliniska epidemiologin av JE, undersökte professor Solomon virusets molekylära utveckling över Asien och visade att viruset troligen har sitt ursprung i Indonesien och Malaysia-regionen och här utvecklats till de olika genotyperna. , varav den senaste spreds sedan över Asien.

Liverpool-gruppen har på senare tid börjat undersöka inflammation i JE. En nyligen genomförd patologisk studie på människor och en musmodell bekräftar vikten av det inflammatoriska svaret och antyder att det kan finnas skador på det vaskulära endotelet. En studie av pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner hos människor med JE har visat att CSF-nivåer av interleukin(IL)-6, tumörnekrosfaktor (TNF)-α, interferon (IFN)-α och kemokinet CXCL8 (IL- 8) var högre hos patienter som dog än hos dem som överlevde. IFN-y och kväveoxid (NO) upptäcktes också i CSF av dödliga fall och överlevande. Dessa fynd utökar observationerna från andra utredare på TNF-α och CXCL8, vilket indikerar att ett starkt pro-inflammatoriskt svar i JE är associerat med ett dåligt resultat. Det visades också att CCL5 (RANTES) uttrycks i plasma från människor med JE, och att höga plasmanivåer är associerade med dödlig sjukdom. Kliniska data från andra flavivirusencefalitider stödjer konceptet att inflammation kan bidra till patogenesen. Till exempel utvecklar immunsupprimerade transplantationspatienter infekterade med West Nile-virus CNS-sjukdom senare än immunkompetenta patienter. Cytokiner verkar inte isolerat, och pluripotensen och redundansen av biologiskt svar är faktiskt en av deras karakteristiska egenskaper. Nyligen genomförda mikroarrayexperiment visar att ett brett spektrum av molekyler är uppreglerade i CNS-inflammatoriska tillstånd. Dessutom har Liverpool-gruppen studerat sambandet mellan antikroppssvar och resultat. Tillsammans med andra utredare har vi visat att närvaron av antikroppar i serum och CSF är associerad med överlevnad.

JE i Nepal: Japansk encefalit registrerades första gången i Nepal 1978 och är för närvarande endemisk i 24 distrikt. Sedan dess första framträdande har det förekommit över 26 667 fall och 5 381 dödsfall. Siffrorna för den tidiga dödligheten angavs till upp till 60 %, men på senare tid har de förbättrats till cirka 20 % för personer under 15 år. Sjukligheten tros ligga runt 50 %. Som ett resultat av oro för sjukdomen skedde vaccination mot JE 1999 i 3 distrikt, detta har nu utökats till att täcka majoriteten av de drabbade distrikten. Dessutom vaccinerade regeringen omkring 200 000 grisar i Terai-zonen 2001. Trots dessa framgångar finns det fortfarande pågående fall av JE. Under 2006 fanns det 292 bekräftade fall och 1481 AES-fall av okänd etiologi. Dessa siffror kan underrepresentera det faktiska antalet fall på grund av logistiska problem, dödsfall före sjukhusinläggning och svårigheter att bekräfta diagnosen JE med parade sera- och CSF-prover. Nyligen genomförd seroövervakning hos djurvärdarna för JE i Nepal visar tydligt att viruset fortfarande finns i naturen och sannolikt kommer att finnas kvar. Seroprevalensen var 48% (102/212), hos grisar, 27% (15/56) hos ankor och 50% (6/12) hos hästar från totalt 280 sera insamlade från 10 distrikt, varav 44% totalt sett var positiva. Därför är JE fortfarande ett stort folkhälsoproblem i Nepal, och det finns ett akut behov av att utveckla bättre behandlingar. För närvarande används IVIG i Nepal för att behandla en rad pediatriska tillstånd, inklusive Guillain-Barrés syndrom, idiopatisk trombocytopen purpura.

Skäl för användning av IVIG i JE: Det finns för närvarande ingen antiviral eller immunmodulerande behandling för JE eller faktiskt någon flavivirusencefalit. Som beskrivits ovan visade de enda försöken som utfördes med användning av interferon alfa och med användning av dexametason ingen fördel. Baserat på data från prekliniska studier och observationsstudier på människor (se nedan), erbjuder IVIG för närvarande det bästa hoppet om behandling, genom dess antivirala och antiinflammatoriska egenskaper.

Etablerad pediatrisk användning av IVIG: IVIG har etablerats som standardbehandling för ett antal immunmedierade barnsjukdomar inklusive Guillain-Barrés syndrom, Kawasakis sjukdom, immuntrombocytopeni och dermatomyosit. Vid Kawasakis sjukdom nedregleras T-cells- och B-cellsaktivering av IVIG. I trombocytopen purpura tros blockad av FCγ-receptorer vara viktig, vilket kan resultera i nedreglering av sekretoriska cytokiner. Vid Guillain-Barrés syndrom och dermatomyosit är hämning av komplementbindning och förhindrande av membranolytisk attackkomplexbildning möjliga mekanismer för IVIG-verkan. Dessutom har IVIG använts vid behandling och profylax av ett antal virusinfektioner hos barn där de neutraliserande antikropparna i IVIG ansågs vara viktiga. IVIG har använts för att behandla, och senare för att ge profylax, för barn med hypo- eller agammaglobulinam med kronisk enteroviral meningoencefalit. Viktigt är att barn med X-kopplad agammaglobulinemi och med enteroviral meningoencefalit som behandlats med intensiv och långvarig IVIG-behandling har uppnått långvarig klinisk och viral remission (negativ CSF-viruskultur och PCR). Patienterna fick dock återfall när IVIG avsmalnades, vilket tyder på att IVIG spelar en viktig roll i detta tillstånd. IVIG-infusion hos spädbarn och barn med AIDS som behandlats med zidovudinbehandling har visat sig minska risken för allvarliga bakteriella infektioner (16,9 % IVIG-grupp mot 24,3 % placebogrupp (relativ risk, 0,60; 95 % konfidensintervall, 0,35 till 1,04; p = 0,07). Vid infektioner med respiratoriskt syncytialvirus (RSV) har immunglobulinbehandling visat sig vara säker och allmänt väl tolererad i en randomiserad kontrollerad studie (RCT) som involverade 102 tidigare friska barn, även om den fördelaktiga effekten av att minska sjukhusvistelsen och antalet intensivvårdsdagar var marginell hos barn med svår sjukdom. Andra etablerade indikationer för passiv immunisering med IVIG inkluderar parvovirus B19-infektion.

Användning av IVIG vid flavivirusencefalit: Det finns starka bevis som tyder på att JEV, liksom andra neurotropa flavivirus, kan vara mer mottagliga för antikroppsmedierade, snarare än cellmedierade immunsvar. För JEV och andra neurotropa flavivirus är eliminering av virus inte beroende av cytolytisk T-cellsaktivitet, i motsats till icke-neurotropa virus. Neuroner, som terminalt differentierade celler, uttrycker inte MHC-1, vilket skulle utsätta dem för lys av CD8 T-celler och icke-ersättning. Djurdata stöder vikten av antikroppsmedierad immunitet. I en studie, Konishi et. al. immuniserade möss med plasmid-DNA som kodar för JEV-proteiner som inducerar neutraliserande antikroppssvar eller cytotoxiska T-lymfocytsvar, och utmanas sedan med dödliga intraperitoneala doser av virus. De visade att neutraliserande antikropp förhindrar virusspridning från det perifera stället till hjärnan, och att antikroppsmedierade skyddsmekanismer var mer effektiva än de cytotoxiska T-cellssvaren. Dessa fynd stödde tidigare arbete som visar att anti-höljeproteinantikroppar är den mest kritiska skyddande komponenten i en JEV-utmaningsmodell och nyare experiment med passiv antikroppsöverföring. In vitro-arbete på möss visar en skyddande roll för IVIG som ges profylaktiskt för att förhindra att flaviviruset orsakar fästingburen hjärninflammation och en skyddande effekt när det används som behandling. I arbete av flera olika grupper visade användningen av IVIG innehållande specifik antikropp mot West Nile Virus under den viremiska fasen, innan viruset hade kommit in i CNS, en dramatisk 100% överlevnad. Liknande arbete med fästingburen encefalit hade 100 % effekt på överlevnaden. Det finns nu bra data om att i djurmodeller av flavivirusencefalit neutraliserar perifer administrering av antikropp virus även efter att det har kommit in i det centrala nervsystemet.

Kliniska data: På grund av prekliniska data som stöder en roll för antikroppsbehandling vid flavivirusencefalit, har antikroppsbehandling (i form av IVIG) även använts på en medkännande basis vid JE och West Nile-encefalit. Dessutom undersöks IVIG för närvarande för West Nile-encefalit i en National Institutes of Health (NIH) sponsrad randomiserad placebokontrollerad studie i USA (för vilken Prof Solomon sitter i den vetenskapliga styrkommittén).

IVIG användes på en 49-årig resenär som återvände från Vietnam som presenterade JE på ett italienskt sjukhus. IVIG har också använts för att behandla West Nile-virusinfektioner hos fem patienter i Israel och tre i USA. IVIG utvärderades också i en placebokontrollerad studie för West Nile-virusinfektion i USA utan några allvarliga biverkningar av läkemedlet.

Skäl för dos: Den vanligaste dosen av IVIG är 2 g/kg, antingen ges som en enda infusion eller uppdelad som 400 mg/kg under fem dagar. Vid Kawasakis sjukdom tolereras 2 g/kg som en enda tio timmars infusion väl och visade sig vara den mest effektiva behandlingen. Vid Guillain-Barrés syndrom hos barn och vuxna ges läkemedlet oftast under 5 dagar, och detta är den regim som har använts hos patienter med flavivirusencefalit och kommer att användas i denna studie.

Läkemedel och intervention: Barn som uppfyller inträdeskriterierna kommer att slumpmässigt tilldelas IVIG, (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) i en dos av 400 mg/kg/dag i 5 dagar, eller en ekvivalent volym av 0,9 % normal koksaltlösning, med användning av en etablerad teknik för att ge vätskebehandling på ett dubbelblindt sätt.

Läkemedelspresentation: Vi kommer att använda Immunorel™ intravenöst immunglobulin, som produceras av Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., och tillverkas i Kina och är tillgängligt via Yetichem Pharmacy, Sundhara, Kathmandu och Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Kathmandu. Detta är den IVIG-produkt som för närvarande används oftast i Nepal.

Som för de flesta andra delar av Asien är seroprevalensen av JE i Kina hög. Vid 10 års ålder har ungefär en tredjedel av barnen neutraliserande antikroppar mot JEV, och i vuxen ålder har majoriteten av befolkningen exponerats. Det finns omfattande data som visar att IVIG från områden där flavivirus är endemiska innehåller betydande mängder neutraliserande antikropp. Till exempel för IVIG från Israel innehåller måttliga till höga nivåer av neutraliserande antikroppar mot West Nile Virus. Även om West Nile-viruset bara har cirkulerat i USA under några år, har höga nivåer av neutraliserande antikroppar hittats i vissa IVIG-partier.

Anti-JEV-neutraliserande antikropp i IVIG från Asien: Vi har nyligen undersökt de neutraliserande antikroppstitrarna i en rad IVIG-produkter från Indien och Kina, med hjälp av plackreduktionsneutraliseringsanalysen (PRNT)50. I denna studie fann vi att IVIG från Storbritannien inte innehöll någon antikropp och serum från en laboratoriearbetare som hade vaccinerats mot JEV innehöll en liten mängd neutraliserande antikroppar. Däremot hade IVIG tillverkad av företagen Bharrat, Hualan, Sichun och Reliance alla neutraliserande antikroppstitrar på mer än 1 av 400, där Reliance hade den största titern, nästan 1 av 750.

Immunorel™ är förpackat i klara och färglösa injektionsflaskor och kommer i 2 förpackningsstorlekar, som var och en innehåller IVIG i en dos på 0,05 g/ml (dvs. 50 mg/ml). De tillgängliga injektionsflaskorna är 50 ml (innehåller 2,5 g) och 100 ml (5,0 g).

Barn kommer alltså att få 400 mg/kg/dag av IVIG, vilket motsvarar 8 ml/kg/dag av Immunorel™-lösning, eller 8 ml/kg/dag av 0,9 % normal koksaltlösning.

Farmakokinetik: Distributionsstudier har gjorts med en rad IVIG-preparat. I en studie av patienter som utvecklade aseptisk meningit (som en komplikation av infusionen), efter att ha fått 2 g/kg intravenöst i 2 uppdelade doser, ökar serumnivån fem gånger och sjunker sedan med 50 % under de kommande 72 timmarna när extravaskulär omfördelning tog plats. Efter 21-28 dagar nåddes nivåerna för förbehandling. Halveringstiden var 18-32 dagar och liknade naturligt immunglobulin. Under de första 48 timmarna efter infusionen ökade CSF-koncentrationen 1,5 till 7 gånger men återgick till det normala inom en vecka. CNS-penetration kan förväntas hos patienter med viral meningoencefalit eller till och med encefalomyelit eftersom blod-hjärnbarriären bryter ned. Metabolism av IVIG sker i cellerna i retikuloendotelsystemet där immunglobuliner och immunglobulinkomplex bryts ner.

Studier med Immunorel® på normala försökspersoner visade att maximala serumkoncentrationer inträffar omedelbart efter intravenös injektion och är dosrelaterade. Inom 24 timmar kan upp till 30 % av en dos avlägsnas genom katabolism och distribution. Data om distribution tyder på att IVIg distribueras genom intravaskulära (60 %) och extravaskulära (40 %) utrymmen. Serumhalveringstiden för immunglobulin varierar mellan 21 och 29 dagar.

Reaktion associerad med intravenöst immunglobulin: Reaktioner på intravenöst immunglobulin tenderar att vara relaterade till infusionshastigheten och är mest sannolikt att inträffa under den första timmen av infusionen. Vi kommer att övervaka patientens vitala tecken och allmänna status regelbundet under hela infusionen. De typer av reaktioner som har rapporterats inkluderar buksmärtor, huvudvärk, tryck över bröstet, rodnad i ansiktet eller blekhet, heta förnimmelser, dyspné, icke-urtikariellt hudutslag, klåda, hypotoni, illamående eller kräkningar. Skulle någon av dessa reaktioner utvecklas under infusion av IVIG, kommer infusionen att avbrytas tillfälligt tills patienten förbättras kliniskt (5 till 10 minuter) och sedan försiktigt återupptas i en långsammare takt. Vissa patienter kan utveckla fördröjda biverkningar av IVIG såsom illamående, kräkningar, bröstsmärtor, stelhet, yrsel eller värkande ben. Dessa biverkningar inträffar efter att infusionen har upphört men vanligtvis inom 24 timmar. Sanna överkänslighetsreaktioner mot IVIG såsom urtikaria, angioödem, bronkospasm eller hypotoni förekommer mycket sällan. Skulle en anafylaktisk reaktion utvecklas efter IVIG kommer infusionen att avbrytas och behandling inledas med adrenalin, syre, antihistamin och steroider. Hemolytisk anemi och neutropeni har rapporterats i sällsynta fall i samband med IVIG-behandling. Milda och måttliga förhöjningar av serumtransaminaser (AST, ALAT, gamma GT) har observerats hos ett litet antal patienter som fått IVIG. Sådana förändringar var övergående och inte förknippade med överföring av hepatit. Sällsynta komplikationer ett aseptiskt meningitsyndrom (AMS), tromboflebit, njurdysfunktion och akut njursvikt har inträffat hos patienter som fått IVIG. Lever- och njurfunktion kommer att övervakas under studien.

Reaktioner associerade med Immunorel™:

i. Primär immunbrist: Hos patienter med immunbristsyndrom som får IVIG i en månadsdos på 400 mg/kg kroppsvikt har de rapporterade reaktionerna varit sjukdomskänsla, svimningskänsla, feber, frossa, huvudvärk, illamående, kräkningar, tryck över bröstet, andnöd och bröstkorg. , rygg- eller höftvärk. Milt erytem vid infusionsstället har också rapporterats i vissa fall.

ii. Idiopatisk trombocytopen purpura (ITP): Vid behandling av vuxna och pediatriska patienter med ITP i en dos på 400 mg/kg kroppsvikt observerades de systemiska reaktionerna endast hos mindre än 3 % av patienterna. De andra symtomen som alla var milda och övergående inkluderar tryck över bröstet, en känsla av takykardi och en brännande känsla i huvudet. Vid en dos av 1000 mg/kg kroppsvikt antingen som engångsdos eller som två doser under på varandra följande dagar vid behandling av vuxna och pediatriska patienter med ITP. Biverkningar har endast noterats hos mindre än 10 % av patienterna.

iii. Benmärgstransplantation: Vid en dos på 500 mg/kg kroppsvikt 7 dagar och två dagar före transplantationen och varje vecka till och med dag 90 efter transplantationen rapporterades biverkningar hos mindre än 7 % av patienterna. Alla reaktioner klassificerades som milda som inkluderar huvudvärk, rodnad, feber och lätt ryggbesvär.

iv. Njurar: Ökning av kreatinin och blodureakväve (BUN) kan ses så snart som en till två dagar efter en infusion. Progression till oliguri eller anuri kan kräva dialys. Svåra enstaka biverkningar har rapporterats efter IVIG-behandling inkluderar: akut njursvikt, akut tubulär nekros, proximal tubulär nefropati och osmotisk nefros. Korrigering av volymutarmning genom att använda lämpliga vätskor innan IVIG-behandling påbörjas är därför väsentlig. Mätning av blodureakväve (BUN) och/eller serumkreatinin bör utföras före initial infusion av IVIG och igen med lämpliga intervall efteråt, med övervakning av urinproduktionen.

iv. Allmänt: Reaktioner på IVIG är relaterade till infusionshastigheten. I mycket sällsynta fall kan anafylaktoida reaktioner förekomma hos patienter som inte tidigare haft allvarliga allergiska reaktioner mot antingen intramuskulärt eller intravenöst immunglobulin.

Mutagenicitet, karcinogenicitet och försämrad fertilitet: Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med Gamma IV™. Det är därför inte känt om IVIG kan orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor eller kan påverka reproduktionsförmågan.

Interaktioner med andra läkemedel: Interaktionen mellan IVIG och andra läkemedel har inte fastställts i lämpliga studier. Passivt förvärvad antikropp kan störa svaret på levande, försvagade vacciner. Därför kan administrering av sådana vacciner, t.ex. poliomyelit eller mässling, kommer att skjutas upp till cirka sex månader efter IVIG-infusion. På samma sätt bör immunglobuliner inte administreras under minst två veckor efter att ett vaccin har getts.

Kontraindikationer: IVIG är kontraindicerat hos individer som är kända för att ha ett anafylaktiskt eller allvarligt systemiskt svar på immunglobulin (humant). Individer med selektiv lgA-brist bör inte få Gamma IV™, eftersom dessa individer kan uppleva serverreaktioner på lgA som kan vara närvarande.

Säkerhetsvarningar: Produkten ska inte användas om den är grumlig. Lösningar som har frysts ska inte användas. När de öppnats, även om de bara används delvis, ska flaskorna kasseras. IVIG ska endast administreras intravenöst eftersom de intramuskulära och subkutana vägarna inte har utvärderats.

Dosering och administrering: Generellt rekommenderas att IVIG administreras för sig själv med en initial hastighet av 0,01 till 0,02 ml/kg kroppsvikt/minut i 30 minuter, om det tolereras väl kan hastigheten ökas gradvis till maximalt 0,08 ml/ kg kroppsvikt/minut. IVIG rekommenderas att ges i en separat linje utan att blandas med andra intravenösa vätskor eller mediciner som patienterna kan få. IVIG är inte kompatibel med saltlösning. Spädningen vid behov, IVIG kan spädas med 5 % dextros i vatten.