Sikkerhets- og effektstudie av intravenøst ​​immunglobulin for å behandle japansk encefalitt

Japansk encefalitt (JE) er den viktigste epidemiske encefalitten på verdensbasis, og forårsaker ca. 35-50 000 tilfeller og 10-15 000 dødsfall årlig. Halvparten av de overlevende har alvorlige nevropsykiatriske følgetilstander, som utgjør en stor sosioøkonomisk belastning for lokalsamfunn som har dårlig råd til det. JE-virus (JEV, slekt flavivirus, familie Flaviviridae) har en 50 nm lipoproteinkonvolutt som omgir et nukleokapsid bestående av kjerneprotein og 11 KB enkelttrådet positiv sanse-RNA. Genomet har 5' og 3' utranslaterte regioner (UTR), og en enkelt åpen leseramme som koder for gener for tre strukturelle proteiner (kjerne - C, pre-membran - prM og konvolutt - E) og 7 ikke-strukturelle (NS) proteiner . E-proteinet er kritisk for viral binding og inntreden i celler, og er sammen med NS1 og NS3 et hovedmål for immunresponsen.

JEV er et leddyrbåren virus (arbovirus), som overføres i en enzootisk syklus mellom fugler, griser og andre virveldyr av mygg, spesielt Culex-arter. Nesten hele befolkningen i berørte deler av Asia er infisert av tidlig voksen alder, men bare en liten andel (omtrent 1 av 300) utvikler kliniske trekk. Disse kan variere fra en uspesifikk febril sykdom til en alvorlig meningoencefalitt, der anfall og kliniske tegn på økt intrakranielt trykk er vanlige, og har en dårlig prognose. I tillegg forårsaker JEV en poliomyelitt-lignende slapp lammelse. Fordelingen av de fire genotypene av JEV over Asia ble antatt å forklare den kliniske epidemiologien, men antas nå å være en refleksjon av virusets opprinnelse i Sørøst-Asia, og spredt herfra. Imidlertid kan subtile forskjeller i genomet være viktige for å bestemme nevrologiske presentasjoner av flavivirus.

Selv om det finnes vaksiner mot JEV, er de ikke tilgjengelige for mange av menneskene som trenger dem, på grunn av problemer med kostnader og produksjon. Det gjøres fremskritt for å overvinne disse vanskelighetene, og nyere vaksiner brukes i økende grad. Faktisk har Nepal vært i forkant av bruken av en enkeltdose av levende svekket SA14-14-2-vaksine for JE. Fortsetter imidlertid å spre seg over Asia, og det er ingen behandling. Interferon-α (IFN-α), som produseres som en del av den medfødte responsen på JEV-infeksjon, og som har antiviral aktivitet mot viruset, ble antatt å være den mest lovende behandlingen. En randomisert placebokontrollert studie viste imidlertid at rekombinant IFN-α2a ved 10 millioner enheter/m2/dag ikke forbedret resultatet. Patogenesen til JE er ufullstendig forstått, men sammenlignet med andre positive sanse RNA virale encefalitider, vil sannsynligvis involvere en blanding av viral cytopatologi og immunopatologi. Rollen til steroider i JEV har blitt undersøkt i en randomisert placebokontrollert studie i Thailand, som ikke viste noen fordel.

IVIG tilbyr for tiden en av de beste mulighetene for å forbedre resultatet i JE. Det har blitt brukt presumptivt hos pasienter med flavivirusencefalitt, inkludert JE, og er postulert å virke på to måter: IVIG produsert i land der flavivirus er endemiske inneholder høye titere av spesifikt nøytraliserende antistoff, fordi mesteparten av befolkningen har blitt eksponert for viruset , og har dermed antistoffer. I tillegg har IVIG ikke-spesifikke anti-inflammatoriske egenskaper, spesielt gjennom undertrykkelse av pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. ved Kawasaki sykdom). Vi tar sikte på å undersøke rollen til IVIG i JE, og også se på effektene på pro-inflammatoriske cytokiner.

Antistoffets rolle i beskyttelse mot alvorlig sykdom ved japansk encefalitt: Den humorale immunresponsen i JE har vært godt karakterisert. Når sykdom skyldes primær infeksjon (dvs. når JEV er det første flaviviruset som et individ har blitt infisert med) oppstår en rask og potent IgM-respons i serum og CSF innen dager etter infeksjon. På dag 7 har de fleste pasientene forhøyede titere. Forsøk på å isolere virus er vanligvis negative hos slike pasienter. Imidlertid er unnlatelse av å montere en IgM-respons assosiert med positiv virusisolasjon og et dødelig utfall. Antistoff mot JEV beskytter sannsynligvis verten ved å begrense viral replikasjon under den viremiske fasen, før viruset krysser blod-hjernebarrieren. Bevis fra andre flavivirus tyder på at det også kan begrense skade under etablert encefalitt ved å nøytralisere ekstracellulært virus og lette lysis av infiserte celler ved antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet.

Hos overlevende pasienter skjer immunglobulinklassebytte, og innen 30 dager har de fleste IgG i serum og CSF. Asymptomatisk infeksjon med JEV er også assosiert med forhøyet IgM i serum, men ikke CSF. Hos pasienter med sekundær infeksjon (dvs. de som tidligere har blitt infisert med et annet flavivirus, for eksempel dengue-infeksjon eller gulfebervaksinasjon), er det en anamnastisk respons på flavivirusgruppens vanlige antigener. Dette sekundære mønsteret av antistoffaktivering er preget av en tidlig økning i IgG med en påfølgende langsom økning i IgM.

Betennelse ved japansk encefalitt: Ved obduksjon i JE er hjernen vanligvis ødematøs, med overbelastning av parenkymet. Cerebellar og uncal herniering er vanlig. Histopatologisk er JE preget av perivaskulær inflammasjon med rekruttering av makrofager, nøytrofiler og lymfocytter. De basale gangliene og fremre hornceller i ryggmargen er spesielt påvirket, og gir en patologisk korrelasjon for Parkinsonisme og poliomyelitt-lignende slappe lammelser, som kan sees. Viralt antigen er hovedsakelig i nevroner, selv om mikrogliaceller, astrocytter og vaskulære endotelceller også er infisert. Når overlevelsen er forlenget utover 7 dager ses acellulære nekrotiske soner, vanligvis i området av små eller mellomstore arterier som er omgitt av ødem.

Immunopatologi ved japansk encefalitt: Patogenesen til JE er ufullstendig forstått, men tilgjengelig bevis tyder på at, som med en rekke andre positive sanse RNA virale encefalitter inkludert lymohoctyic chorio meningitis virus (LCMV) i mus Sindbis virus, dengue virus, gulfeber virus og West Nile virus, det er immun-mediert skade så vel som viral cytopatologi.

Proinflammatoriske cytokinresponser ved japansk encefalitt: Som beskrevet nedenfor under foreløpige studier, er det akkumulerende bevis for at den proinflammatoriske cytokinresponsen kan gi et viktig bidrag til immunopatologi ved JE. Blant cytokiner som er studert, ser det ut til at interleukin (IL)-6, IL-8 kjemokin (CXC-motiv) ligand (CXCL-8) og tumornekrosefaktor (TNF)-a er assosiert med et dødelig utfall. Det er også nye bevis på betydningen av andre cytokiner og kjemokiner i encefalitt forårsaket av andre flavivirus, spesielt West Nile-virus. Det er flere mekanismer hvorved den pro-inflammatoriske responsen kan være skadelig. Nyere studier har vist at IL-6, som produseres av nevroner, mikroglia, astrocytter og rekrutterte makrofager som respons på viral CNS-infeksjon, forårsaker økt permeabilitet av blod-hjernebarrieren (BBB), som fører til interstitielt cerebralt ødem og økt intrakranielt press. TNF-α produseres av mikroglia, astrocytter og makrofager. Dens multiple pro-inflammatoriske egenskaper inkluderer oppregulering av klasse I og II MHC-ekspresjon, oppregulering av cellulære adhesjonsmolekyler, økt permeabilitet av BBB og oppregulering av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), som fører til produksjon av nitrogenoksid (NO). Ved høye konsentrasjoner er NO direkte giftig for CNS-celler, og forårsaker oksidativ skade og apoptose. Nyere bevis tyder på at de tidlige cytokin- og kjemokinresponsene også kan være viktige for å avgjøre om viruset til og med kommer inn over blod-hjernebarrieren for å komme inn i CNS. I en studie av West Nile-virusinfeksjon var mus med mangel på Toll-lignende reseptor 3(Tlr3), som gjenkjenner viralt dobbelttrådet RNA, relativt motstandsdyktige mot dødelig infeksjon. Dette var assosiert med redusert cytokinproduksjon (spesielt TNF-α og IL-6), og økt viral belastning i periferien, sammenlignet med villtype mus. TNF-α-reseptor 1-signalering ble funnet å være avgjørende for kompromittering av blod-hjernebarriere ved Tlr3-stimulering av viruset. I tillegg til å påvirke viralt infiserte celler, kan den inflammatoriske responsen i CNS også skade ikke-infiserte celler for å forårsake tilstedeværende celledød. Betydningen av kjemokinreseptoren CCR5, og dens ligand CCL5 (også kjent som RANTES, regulert ved aktivering, normalt T-celle uttrykt og utskilt) i CNS-betennelse forårsaket av flavivirus ble nylig vist ved deres fremtredende oppregulering i en musemodell av West Nilevirusinfeksjon. Dette var assosiert med CNS-infiltrasjon av CD4+ og CD8+ T-celler, Natural Killer (NK)1.1+ celler og makrofager som uttrykker reseptoren. Betydningen av CCR5 i patogenesen ble fastslått ved dødelighetsstudier der infeksjon av CCR5-/- mus var raskt og jevnt dødelig. Viktigere, vår nylige studie (se nedenfor) fant at CCL5 også var forhøyet i plasma hos mennesker med JE, der høyere nivåer var assosiert med et dødelig utfall.

Selv om kliniske studier på mennesker med JE, og parallelle studier i dyremodeller av flavivirusencefalitt tyder på at forhøyede pro-inflammatoriske cytokiner ser ut til å være viktige og assosiert med et dårlig utfall i JE, er det ikke klart om kontroll av denne sterke pro-inflammatoriske responsen vil forbedre resultatet. Vi vil gjennomføre en pilotdobbeltblind placebokontrollert studie på sikkerhet, tolerabilitet og immunologiske markører for effekt av IVIG hos barn med JE i Nepal, etterfulgt av en større effektstudie.

Foreløpige studier: Professor Solomon har studert JE og relaterte flavivirus siden 1994. Med støtte fra sin gruppe og samarbeidspartnere har han vist at JEV er den viktigste årsaken til viral encefalitt i Vietnam, slik det er i det meste av Sør- og Sørøst-Asia. Han viste at anfall og økt intrakranielt trykk er vanlige kliniske manifestasjoner av infeksjon. I samarbeid med kolleger i Malaysia utviklet og felttestet han en enkel rask diagnostisk test for diagnostisering av JE i landlige omgivelser der den forekommer. Denne testen var også i stand til å skille JE fra dengue - et relatert flavivirus som sirkulerer i Asia. Selv om dengue er bedre kjent som en årsak til hemorragisk sykdom, viste prof Solomon og teamet hans at det også er en viktig årsak til nevrologisk sykdom. Prof Solomon viste også at i tillegg til hjernebetennelse, kan JEV presentere seg med en poliomyelitt-lignende akutt slapp lammelse, som også nylig har blitt gjenkjent hos voksne infisert med West Nile-virus. Basert på in vitro og in vivo data, sammen med fase I/II studier på mennesker, gjennomførte Prof Solomon en randomisert placebokontrollert studie av interferon α-2b hos barn med JE (den eneste antivirale studien som noen gang er utført for JE). Studien viste imidlertid at det ikke forbedret resultatet. For å begynne å utforske det mulige bidraget fra viralt genetisk mangfold til den kliniske epidemiologien til JE, undersøkte Prof Solomon den molekylære utviklingen av viruset over Asia, og viste at viruset sannsynligvis har sin opprinnelse i Indonesia og Malaysia-regionen, og utviklet seg her til de forskjellige genotypene , hvorav den siste spredte seg over Asia.

Liverpool-gruppen har nylig begynt å undersøke betennelse i JE. En fersk patologisk studie på mennesker og en musemodell bekrefter viktigheten av den inflammatoriske responsen, og antyder at det kan være skade på det vaskulære endotelet. En studie av pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner hos mennesker med JE har vist at CSF-nivåer av interleukin(IL)-6, tumornekrosefaktor (TNF)-α, interferon (IFN)-α og kjemokinet CXCL8 (IL- 8) var høyere hos pasienter som døde enn hos de som overlevde. IFN-γ og nitrogenoksid (NO) ble også påvist i CSF av dødelige tilfeller og overlevende. Disse funnene utvider observasjonene fra andre etterforskere på TNF-α og CXCL8, noe som indikerer at en sterk pro-inflammatorisk respons i JE er assosiert med et dårlig resultat. Det ble også vist at CCL5 (RANTES) kommer til uttrykk i plasma hos mennesker med JE, og at høye plasmanivåer er assosiert med dødelig sykdom. Kliniske data fra andre flavivirusencefalitider støtter konseptet om at betennelse kan bidra til patogenesen. For eksempel utvikler immunsupprimerte transplantasjonspasienter infisert med West Nile-virus CNS-sykdom senere enn immunkompetente pasienter. Cytokiner virker ikke isolert, og pluripotensen og redundansen til biologisk respons er faktisk et av deres karakteristiske trekk. Nylige mikroarray-eksperimenter viser at et bredt spekter av molekyler er oppregulert i CNS-inflammatoriske tilstander. I tillegg har Liverpool-gruppen studert forholdet mellom antistoffresponser og utfall. Sammen med andre etterforskere har vi vist at tilstedeværelsen av antistoff i serum og CSF er assosiert med overlevelse.

JE i Nepal: Japansk encefalitt ble først registrert i Nepal i 1978 og er for tiden endemisk i 24 distrikter. Siden den første opptredenen har det vært over 26 667 tilfeller og 5381 dødsfall. Tallene for tidlig dødelighet ble oppgitt til opptil 60 %, men nylig har de forbedret seg til omtrent 20 % hos de under 15 år. Sykeligheten antas å være rundt 50 %. Som følge av bekymring for sykdommen ble det i 1999 vaksinert mot JE i 3 distrikter, denne er nå utvidet til å dekke flertallet av de berørte distriktene. I tillegg vaksinerte regjeringen rundt 200 000 griser i Terai-sonen i 2001. Til tross for disse suksessene er det fortsatt pågående tilfeller av JE. I 2006 var det 292 bekreftede tilfeller og 1481 AES-tilfeller med ukjent etiologi. Disse tallene kan underrepresentere det faktiske antallet tilfeller på grunn av logistiske problemer, dødsfall før sykehusinnleggelse og vanskeligheter med å bekrefte diagnosen JE med parede sera- og CSF-prøver. Nylig seroovervåking i dyrevertene for JE i Nepal viser tydelig at viruset fortsatt er tilstede i naturen og sannsynligvis vil forbli. Seroprevalens var 48 % (102/212), hos griser, 27 % (15/56) hos ender og 50 % (6/12) hos hester fra totalt 280 sera samlet fra 10 distrikter, hvorav 44 % totalt sett var positive. Derfor er JE fortsatt et stort folkehelseproblem i Nepal, og det er et presserende behov for å utvikle bedre behandlinger. For tiden brukes IVIG i Nepal til å behandle en rekke pediatriske tilstander, inkludert Guillain-Barré syndrom, idiopatisk trombocytopenisk purpura.

Begrunnelse for bruk av IVIG i JE: Det er for tiden ingen antiviral eller immunmodulerende behandling for JE eller faktisk noen flavivirusencefalitt. Som skissert ovenfor, viste de eneste forsøkene som ble utført, ved bruk av interferon alfa og ved bruk av deksametason, ingen fordel. Basert på data fra prekliniske studier og observasjonsstudier på mennesker (se nedenfor), gir IVIG for tiden det beste håpet for behandling, gjennom sine antivirale og antiinflammatoriske egenskaper.

Etablert pediatrisk bruk av IVIG: IVIG har blitt etablert som standardbehandling for en rekke immunmedierte sykdommer i barndommen, inkludert Guillain-Barré syndrom, Kawasakis sykdom, immun trombocytopeni og dermatomyositt. Ved Kawasakis sykdom nedreguleres T-celle- og B-celleaktivering av IVIG. Ved trombocytopenisk purpura antas blokkering av FCγ-reseptorer å være viktig, noe som kan resultere i nedregulering av sekretoriske cytokiner. Ved Guillain-Barrés syndrom og dermatomyositt er hemming av komplementbinding og forebygging av membranolytisk angrepskompleksdannelse mulige mekanismer for IVIG-virkning. I tillegg har IVIG blitt brukt i behandling og profylakse av en rekke virusinfeksjoner i barndommen der de nøytraliserende antistoffene i IVIG ble antatt å være viktige. IVIG har blitt brukt til å behandle, og senere for å gi profylakse, for barn med hypo- eller agammaglobulinamia med kronisk enteroviral meningoencefalitt. Viktigere er at barn med X-bundet agammaglobulinemi og med enteroviral meningoencefalitt behandlet med intensiv og langvarig IVIG-behandling har oppnådd langvarig klinisk og viral remisjon (negativ CSF-viruskultur og PCR). Pasientene fikk imidlertid tilbakefall da IVIG ble nedtrappet, noe som indikerer en stor fordelaktig rolle for IVIG i denne tilstanden. IVIG-infusjon hos spedbarn og barn med AIDS behandlet med zidovudinbehandling har vist seg å redusere risikoen for alvorlige bakterielle infeksjoner (16,9 % IVIG-gruppe mot 24,3 % placebogruppe (relativ risiko, 0,60; 95 prosent konfidensintervall, 0,35 til 1,04; p = 0,07). Ved infeksjoner med respiratorisk syncytialvirus (RSV) har immunglobulinbehandling vist seg å være trygg og generelt godt tolerert i en randomisert kontrollert studie (RCT) med 102 tidligere friske barn, selv om den gunstige effekten av å redusere sykehusinnleggelse og intensivavdelingsdag var marginal hos barn med alvorlig sykdom. Andre etablerte indikasjoner for passiv immunisering med IVIG inkluderer parvovirus B19-infeksjon.

Bruk av IVIG ved flavivirusencefalitt: Det er sterke bevis som tyder på at JEV, i likhet med andre nevrotrope flavivirus, kan være mer mottakelig for antistoffmediert, i stedet for cellemediert immunrespons. For JEV og andre nevrotrope flavivirus er fjerning av virus ikke avhengig av cytolytisk T-celleaktivitet, i motsetning til ikke-nevrotrope virus. Nevroner, som terminalt differensierte celler, uttrykker ikke MHC-1, noe som vil utsette dem for lysis av CD8 T-celler og ikke-erstatning. Dyredata støtter viktigheten av antistoffmediert immunitet. I en studie har Konishi et. al. immuniserte mus med plasmid-DNA-er som koder for JEV-proteiner som induserer nøytraliserende antistoffresponser eller cytotoksiske T-lymfocyttresponser, og deretter utfordret med dødelige intraperitoneale doser av virus. De viste at nøytraliserende antistoff hindrer virusspredning fra det perifere stedet til hjernen, og at antistoffmedierte beskyttelsesmekanismer var mer effektive enn de cytotoksiske T-celleresponsene. Disse funnene støttet tidligere arbeid som viser at anti-kappeproteinantistoffer er den mest kritiske beskyttende komponenten i en JEV-utfordringsmodell, og nyere eksperimenter med passiv antistoffoverføring. In vitro-arbeid på mus viser en beskyttende rolle for IVIG gitt profylaktisk for å forhindre at flaviviruset forårsaker flått-encefalitt og en beskyttende effekt når det brukes som behandling. I arbeid av flere forskjellige grupper viste bruk av IVIG som inneholdt spesifikt anti-Vestnilvirus-antistoff i den viremiske fasen, før viruset kom inn i CNS, en dramatisk 100 % overlevelse. Tilsvarende arbeid med flåttbåren encefalitt hadde 100 % effekt på overlevelse. Det er nå gode data om at i dyremodeller av flavivirusencefalitt nøytraliserer perifer administrering av antistoff virus selv etter at det har kommet inn i sentralnervesystemet.

Kliniske data: På grunn av prekliniske data som støtter en rolle for antistoffbehandling ved flavivirusencefalitt, har antistoffbehandling (i form av IVIG) også blitt brukt på medfølende basis ved JE og West Nile-encefalitt. I tillegg blir IVIG for tiden undersøkt for West Nile-encefalitt i en National Institutes of Health (NIH) sponset randomisert placebokontrollert studie i USA (som Prof Solomon sitter i den vitenskapelige styringskomiteen for).

IVIG ble brukt i en 49 år gammel reisende som kom tilbake fra Vietnam som presenterte JE på et italiensk sykehus. IVIG har også blitt brukt til å behandle West Nile-virusinfeksjoner hos fem pasienter i Israel og tre i USA. IVIG ble også vurdert i en placebokontrollert studie for West Nile-virusinfeksjon i USA uten alvorlige bivirkninger av stoffet.

Begrunnelse for dose: Den mest brukte dosen av IVIG er 2 g/kg, enten gitt som en enkelt infusjon, eller delt på 400 mg/kg i fem dager. Ved Kawasaki sykdom tolereres 2 g/kg som en enkelt ti timers infusjon godt, og ble vist å være det mest effektive regimet. Ved Guillain-Barré syndrom hos barn og voksne gis legemidlet oftest over 5 dager, og dette er regimet som har blitt brukt hos pasienter med flavivirusencefalitt, og vil bli brukt i denne studien.

Legemiddel og intervensjon: Barn som oppfyller inngangskriteriene vil bli tilfeldig tildelt IVIG, (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) i en dose på 400 mg/kg/dag i 5 dager, eller et ekvivalent volum på 0,9 % normalt saltvann, ved bruk av en etablert teknikk for å gi væskebehandling på en dobbeltblind måte.

Legemiddelpresentasjon: Vi vil bruke Immunorel™ intravenøst ​​immunglobulin, som produseres av Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., og produsert i Kina og er tilgjengelig gjennom Yetichem Pharmacy, Sundhara, Kathmandu og Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Kathmandu. Dette er IVIG-produktet som for tiden brukes oftest i Nepal.

Som for de fleste andre deler av Asia, er seroprevalensen av JE i Kina høy. Ved 10 års alder har omtrent en tredjedel av barna nøytraliserende antistoffer mot JEV, og i voksen alder har majoriteten av befolkningen blitt eksponert. Det er omfattende data som viser at IVIG fra områder der flavivirus er endemiske inneholder betydelige mengder nøytraliserende antistoff. For eksempel inneholder IVIG fra Israel moderate til høye nivåer av nøytraliserende antistoff mot West Nile Virus. Selv om West Nile-viruset bare har sirkulert i USA i noen få år, er det funnet høye nivåer av nøytraliserende antistoffer i enkelte IVIG-partier.

Anti-JEV-nøytraliserende antistoff i IVIG fra Asia: Vi har nylig undersøkt de nøytraliserende antistofftitrene i en rekke IVIG-produkter fra India og Kina, ved å bruke plakkreduksjonsnøytraliseringsanalysen (PRNT)50. I denne studien fant vi at IVIG fra Storbritannia ikke inneholdt noe antistoff, og serum fra en laboratoriearbeider som var vaksinert mot JEV inneholdt en liten mengde nøytraliserende antistoff. I motsetning til dette hadde IVIG produsert av Bharrat, Hualan, Sichun og Reliance selskaper alle nøytraliserende antistofftitere på større enn 1 av 400, med Reliance som hadde den største titeren, nesten 1 av 750.

Immunorel™ er pakket i klare og fargeløse hetteglass og kommer i 2 pakningsstørrelser, som hver inneholder IVIG i en dose på 0,05 g/ml (dvs. 50 mg/ml). De tilgjengelige hetteglassene er 50 ml (inneholder 2,5 g) og 100 ml (5,0 g).

Barn vil dermed få 400 mg/kg/dag med IVIG som tilsvarer 8 ml/kg/dag med Immunorel™-løsning, eller 8 ml/kg/dag med 0,9 % vanlig saltvann.

Farmakokinetikk: Distribusjonsstudier er utført med en rekke IVIG-preparater. I en studie av pasienter som utviklet aseptisk meningitt (som en komplikasjon av infusjonen), etter å ha fått 2 g/kg intravenøst ​​i 2 oppdelte doser, øker serumnivået fem ganger og synker deretter med 50 % i løpet av de neste 72 timene ettersom ekstravaskulær omfordeling tok til. plass. Etter 21-28 dager ble forbehandlingsnivåene nådd. Halveringstiden var 18-32 dager, og var lik naturlig immunglobulin. I løpet av de første 48 timene etter infusjonen økte CSF-konsentrasjonen 1,5 til 7 ganger, men returnerte til det normale innen en uke. CNS-penetrasjon kan forventes hos pasienter med viral meningoencefalitt eller til og med encefalomyelitt, da det vil være en nedbrytning av blod-hjerne-barrieren. Metabolisme av IVIG finner sted i cellene i retikuloendotelsystemet hvor immunglobuliner og immunglobulinkomplekser brytes ned.

Studier med Immunorel® hos normale forsøkspersoner viste at maksimale serumkonsentrasjoner oppstår umiddelbart etter intravenøs injeksjon, og er doserelatert. Innen 24 timer kan opptil 30 % av en dose fjernes ved katabolisme og distribusjon. Data vedrørende distribusjon tyder på at IVIg fordeler seg gjennom intravaskulære (60 %) og ekstravaskulære (40 %) rom. Serumhalveringstiden for immunglobulin varierer mellom 21 og 29 dager.

Reaksjon assosiert med intravenøst ​​immunglobulin: Reaksjoner på intravenøst ​​immunglobulin har en tendens til å være relatert til infusjonshastigheten og er mest sannsynlig i løpet av den første timen av infusjonen. Vi vil overvåke pasientens vitale tegn og generelle status regelmessig gjennom hele infusjonen. Reaksjonstypene som er rapportert inkluderer magesmerter, hodepine, tetthet i brystet, rødme eller blekhet i ansiktet, varme følelser, dyspné, ikke-urtikarielt hudutslett, kløe, hypotensjon, kvalme eller oppkast. Skulle noen av disse reaksjonene utvikle seg under infusjon av IVIG, vil infusjonen stoppes midlertidig inntil pasienten forbedrer seg klinisk (5 til 10 minutter) og deretter gjenopptas forsiktig med en lavere hastighet. Noen pasienter kan utvikle forsinkede bivirkninger på IVIG som kvalme, oppkast, brystsmerter, rigor, svimmelhet eller verkende ben. Disse bivirkningene oppstår etter at infusjonen har stoppet, men vanligvis innen 24 timer. Ekte overfølsomhetsreaksjoner mot IVIG som urticaria, angioødem, bronkospasme eller hypotensjon forekommer svært sjelden. Skulle det utvikles en anafylaktisk reaksjon etter IVIG, vil infusjonen stoppes og behandling igangsettes med adrenalin, oksygen, antihistamin og steroider. Hemolytisk anemi og nøytropeni er rapportert i sjeldne tilfeller i forbindelse med IVIG-behandling. Milde og moderate økninger av serumtransaminaser (AST, ALAT, gamma GT) er observert hos et lite antall pasienter gitt IVIG. Slike endringer var forbigående og ikke assosiert med overføring av hepatitt. Sjeldne komplikasjoner et aseptisk meningittsyndrom (AMS), tromboflebitt, nyresvikt og akutt nyresvikt har forekommet hos pasienter som får IVIG. Lever- og nyrefunksjonen vil bli overvåket under studien.

Reaksjoner assosiert med Immunorel™:

Jeg. Primær immunsvikt: Hos pasienter med immunsviktsyndrom som får IVIG i en månedlig dose på 400 mg/kg kroppsvekt, har de rapporterte reaksjonene vært ubehag, følelse av besvimelse, feber, frysninger, hodepine, kvalme, oppkast, tetthet i brystet, dyspné og bryst. , rygg- eller hoftesmerter. Mildt erytem på infusjonsstedet er også rapportert i noen tilfeller.

ii. Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP): Ved behandling av voksne og pediatriske pasienter med ITP i en dose på 400 mg/kg kroppsvekt ble de systemiske reaksjonene kun observert hos mindre enn 3 % av pasientene. De andre symptomene som alle var milde og forbigående inkluderer tetthet i brystet, en følelse av takykardi og en brennende følelse i hodet. Ved en dose på 1000 mg/kg kroppsvekt enten som en enkeltdose eller som to doser på påfølgende dager ved behandling av voksne og pediatriske pasienter med ITP. Bivirkninger er kun observert hos mindre enn 10 % av pasientene.

iii. Benmargstransplantasjon: Ved en dose på 500 mg/kg kroppsvekt 7 dager og to dager før transplantasjon og ukentlig til og med dag 90 etter transplantasjon, ble bivirkninger rapportert hos mindre enn 7 % av pasientene. Alle reaksjoner ble klassifisert som milde som inkluderer hodepine, rødme, feber og lett ubehag i ryggen.

iv. Nyre: Økning i kreatinin og blodureanitrogen (BUN) kan sees så snart som én til to dager etter en infusjon. Progresjon til oliguri eller anuri kan kreve dialyse. Alvorlige sporadiske bivirkninger er rapportert etter IVIG-behandling inkluderer: akutt nyresvikt, akutt tubulær nekrose, proksimal tubulær nefropati og osmotisk nefrose. Korrigering av volumdepletering ved å bruke passende væsker før oppstart av IVIG-behandling er derfor viktig. Måling av blodureanitrogen (BUN) og/eller serumkreatinin bør utføres før initial infusjon av IVIG og igjen med passende intervaller etterpå, med overvåking av urinproduksjon.

iv. Generelt: Reaksjoner på IVIG er relatert til infusjonshastigheten. Svært sjelden kan anafylaktoide reaksjoner forekomme hos pasienter som ikke tidligere har hatt alvorlige allergiske reaksjoner overfor enten intramuskulært eller intravenøst ​​immunglobulin.

Mutagenisitet, karsinogenitet og svekkelse av fertilitet: Reproduksjonsstudier på dyr har ikke blitt utført med Gamma IV™. Det er derfor ikke kjent om IVIG kan forårsake fosterskader når det administreres til gravide eller kan påvirke reproduksjonskapasiteten.

Interaksjoner med andre legemidler: Interaksjonen mellom IVIG og andre legemidler har ikke blitt fastslått i passende studier. Passivt ervervet antistoff kan forstyrre responsen på levende, svekkede vaksiner. Derfor kan administrering av slike vaksiner, f.eks. poliomyelitt eller meslinger, vil bli utsatt til ca. seks måneder etter IVIG-infusjon. På samme måte bør immunglobuliner ikke administreres i minst to uker etter at en vaksine er gitt.

Kontraindikasjoner: IVIG er kontraindisert hos personer som er kjent for å ha en anafylaktisk eller alvorlig systemisk respons på immunglobulin (menneske). Personer med selektive lgA-mangler bør ikke motta Gamma IV™, siden disse individene kan oppleve serverreaksjoner på lgA som kan være tilstede.

Sikkerhetsadvarsler: Produktet bør ikke brukes hvis det er grumset. Løsninger som har vært frosset skal ikke brukes. Etter åpning, selv om de kun er delvis brukt, skal hetteglass kastes. IVIG skal kun administreres intravenøst ​​da intramuskulær og subkutan vei ikke er evaluert.

Dosering og administrering: Generelt anbefales det at IVIG administreres alene med en starthastighet på 0,01 til 0,02 ml/kg kroppsvekt/minutt i 30 minutter, hvis det tolereres godt, kan hastigheten økes gradvis til maksimalt 0,08 ml/ kg kroppsvekt/minutt. IVIG anbefales å gis av en separat linje for seg selv uten å blandes med andre intravenøse væsker eller medisiner pasientene kan få. IVIG er ikke kompatibel med saltvann. Fortynningen om nødvendig, IVIG kan fortynnes med 5 % dekstrose i vann.