- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT01856205
Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van intraveneus immunoglobuline voor de behandeling van Japanse encefalitis
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de veiligheid en werkzaamheid van intraveneus immunoglobuline (IVIG) bij kinderen met Japanse encefalitis in Nepal te beoordelen
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Japanse encefalitis (JE) is wereldwijd de belangrijkste epidemische encefalitis, die jaarlijks ongeveer 35-50.000 gevallen en 10-15.000 doden veroorzaakt. De helft van de overlevenden heeft ernstige neuropsychiatrische gevolgen, wat een grote sociaaleconomische last vormt voor gemeenschappen die het zich niet kunnen veroorloven. JE-virus (JEV, genus flavivirus, familie Flaviviridae) heeft een lipoproteïne-envelop van 50 nm die een nucleocapside omringt die bestaat uit kerneiwit en 11 KB enkelstrengs positive-sense RNA. Het genoom heeft 5'- en 3'-onvertaalde gebieden (UTR) en een enkel open leesraam dat codeert voor genen voor drie structurele eiwitten (core - C, pre-membraan - prM en envelop - E) en 7 niet-structurele (NS) eiwitten . Het E-eiwit is van cruciaal belang voor virale hechting en binnenkomst in cellen, en is samen met NS1 en NS3 een belangrijk doelwit van de immuunrespons.
JEV is een door geleedpotigen overgedragen virus (arbovirus), overgedragen in een enzoötische cyclus tussen vogels, varkens en andere gewervelde dieren door muggen, vooral Culex-soorten. Bijna de hele bevolking in de getroffen delen van Azië is geïnfecteerd tijdens de vroege volwassenheid, maar slechts een klein deel (ongeveer 1 op de 300) ontwikkelt klinische kenmerken. Deze kunnen variëren van een niet-specifieke ziekte met koorts tot ernstige meningo-encefalitis, waarbij epileptische aanvallen en klinische tekenen van verhoogde intracraniale druk vaak voorkomen en een slechte prognose hebben. Bovendien veroorzaakt JEV een poliomyelitis-achtige slappe verlamming. Aangenomen werd dat de verspreiding van de vier genotypen van JEV in Azië de klinische epidemiologie zou verklaren, maar nu wordt aangenomen dat het een weerspiegeling is van de oorsprong van het virus in Zuidoost-Azië en zich van hieruit heeft verspreid. Hoe subtiel verschillen in het genoom ook belangrijk kunnen zijn bij het bepalen van neurologische presentaties van flavivirussen.
Hoewel er vaccins tegen JEV zijn, zijn ze niet beschikbaar voor veel van de mensen die ze nodig hebben vanwege problemen met kosten en productie. Er wordt vooruitgang geboekt om deze moeilijkheden te overwinnen en er worden steeds meer nieuwere vaccins gebruikt. In feite loopt Nepal voorop bij het gebruik van een enkele dosis levend verzwakt SA14-14-2-vaccin voor JE. Het blijft zich echter over Azië verspreiden en er is geen behandeling. Interferon-α (IFN-α), dat wordt geproduceerd als onderdeel van de aangeboren reactie op JEV-infectie, en dat antivirale activiteit tegen het virus heeft, werd als de meest veelbelovende behandeling beschouwd. Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie toonde echter aan dat 10 miljoen eenheden/m2/dag recombinant IFN-α2a de uitkomst niet verbeterde. De pathogenese van JE wordt niet volledig begrepen, maar in vergelijking met andere positieve sense RNA-virale encefalitiden is het waarschijnlijk dat er een combinatie van virale cytopathologie en immunopathologie bij betrokken is. De rol van steroïden bij JEV is onderzocht in een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie in Thailand, die geen enkel voordeel opleverden.
IVIG biedt momenteel een van de beste mogelijkheden om de uitkomst in JE te verbeteren. Het is vermoedelijk gebruikt bij patiënten met flavivirus-encefalitis, waaronder JE, en er wordt aangenomen dat het op twee manieren werkt: IVIG, geproduceerd in landen waar flavivirussen endemisch zijn, bevat hoge titers van specifiek neutraliserend antilichaam, omdat het grootste deel van de bevolking is blootgesteld aan het virus. en hebben dus antilichamen. Bovendien heeft IVIG niet-specifieke ontstekingsremmende eigenschappen, met name door de onderdrukking van pro-inflammatoire cytokines (bijvoorbeeld bij de ziekte van Kawasaki). We streven ernaar de rol van IVIG in JE te onderzoeken en ook naar de effecten ervan op pro-inflammatoire cytokines.
De rol van antilichamen bij bescherming tegen ernstige ziekten bij Japanse encefalitis: de humorale immuunrespons bij JE is goed gekarakteriseerd. Wanneer de ziekte het gevolg is van een primaire infectie (d.w.z. wanneer JEV het eerste flavivirus is waarmee een individu is geïnfecteerd), treedt binnen enkele dagen na infectie een snelle en krachtige IgM-respons op in serum en CSF. Op dag 7 hebben de meeste patiënten verhoogde titers. Pogingen om het virus te isoleren zijn bij dergelijke patiënten meestal negatief. Het uitblijven van een IgM-respons wordt echter in verband gebracht met positieve virusisolatie en een fatale afloop. Antilichaam tegen JEV beschermt waarschijnlijk de gastheer door virale replicatie te beperken tijdens de viremische fase, voordat het virus de bloed-hersenbarrière passeert. Bewijs van andere flavivirussen suggereert dat het ook de schade tijdens gevestigde encefalitis kan beperken door extracellulair virus te neutraliseren en lysis van geïnfecteerde cellen door antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit te vergemakkelijken.
Bij overlevende patiënten vindt wisseling van immunoglobulineklasse plaats en binnen 30 dagen hebben de meesten IgG in het serum en CSF. Asymptomatische infectie met JEV wordt ook in verband gebracht met verhoogd IgM in het serum, maar niet in CSF. Bij patiënten met een secundaire infectie (d.w.z. degenen die eerder zijn geïnfecteerd met een ander flavivirus, bijvoorbeeld dengue-infectie of vaccinatie tegen gele koorts) is er een anamnastische reactie op gemeenschappelijke antigenen van de flavivirusgroep. Dit secundaire patroon van antilichaamactivering wordt gekenmerkt door een vroege stijging van IgG met een daaropvolgende langzame stijging van IgM.
Ontsteking bij Japanse encefalitis: bij autopsie bij JE zijn de hersenen meestal oedemateus, met congestie van het parenchym. Cerebellaire en uncale hernia komen vaak voor. Histopathologisch wordt JE gekenmerkt door perivasculaire ontsteking met rekrutering van macrofagen, neutrofielen en lymfocyten. De basale ganglia en de cellen van de voorhoorns van het ruggenmerg zijn bijzonder aangetast, wat een pathologisch correlaat vormt voor het parkinsonisme en poliomyelitis-achtige slappe verlamming, die kan worden waargenomen. Viraal antigeen bevindt zich voornamelijk in neuronen, hoewel microgliale cellen, astrocyten en vasculaire endotheelcellen ook zijn geïnfecteerd. Wanneer de overleving langer duurt dan 7 dagen, worden acellulaire necrotische zones gezien, meestal in het gebied van kleine of middelgrote slagaders die omgeven zijn door oedeem.
Immunopathologie bij Japanse encefalitis: de pathogenese van JE is onvolledig begrepen, maar beschikbaar bewijs geeft aan dat, net als bij een aantal andere positieve-sense RNA-virale encefalitis, waaronder het lymohoctyische chorio-meningitisvirus (LCMV) bij muizen het Sindbis-virus, het dengue-virus, het gelekoortsvirus en West-Nijlvirus, er is zowel immuungemedieerde schade als virale cytopathologie.
Pro-inflammatoire cytokineresponsen bij Japanse encefalitis: Zoals hieronder beschreven onder Voorlopige studies, is er steeds meer bewijs dat de pro-inflammatoire cytokinerespons een belangrijke bijdrage kan leveren aan immunopathologie bij JE. Van de onderzochte cytokines lijken interleukine (IL)-6, IL-8 chemokine (CXC-motief) ligand (CXCL-8) en tumornecrosefactor (TNF)-α geassocieerd te zijn met een fatale afloop. Er is ook nieuw bewijs over het belang van andere cytokines en chemokines bij encefalitis veroorzaakt door andere flavivirussen, met name het West-Nijlvirus. Er zijn verschillende mechanismen waardoor de pro-inflammatoire respons schadelijk kan zijn. Recente studies hebben aangetoond dat IL-6, dat wordt geproduceerd door neuronen, microglia, astrocyten en gerekruteerde macrofagen als reactie op virale CZS-infectie, een verhoogde doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière (BBB) veroorzaakt, wat leidt tot interstitieel hersenoedeem en verhoogde intracraniale druk. TNF-α wordt geproduceerd door microglia, astrocyten en macrofagen. De meervoudige pro-inflammatoire eigenschappen omvatten opwaartse regulering van MHC-expressie van klasse I en II, opwaartse regulering van cellulaire adhesiemoleculen, verhoogde permeabiliteit van de BBB en opregulatie van induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS), wat leidt tot de productie van stikstofmonoxide (NO). Bij hoge concentraties is NO direct giftig voor CZS-cellen en veroorzaakt het oxidatieve schade en apoptose. Recent bewijs suggereert dat de vroege cytokine- en chemokines-responsen ook belangrijk kunnen zijn bij het bepalen of het virus zelfs de bloed-hersenbarrière binnendringt om het CZS binnen te dringen. In één onderzoek naar infectie met het West-Nijlvirus waren muizen met een tekort aan Toll-like receptor 3 (Tlr3), die viraal dubbelstrengs RNA herkent, relatief resistent tegen dodelijke infectie. Dit ging gepaard met verminderde cytokineproductie (vooral TNF-α en IL-6) en verhoogde virale belasting in de periferie, in vergelijking met wildtype muizen. TNF-a-receptor 1-signalering bleek van vitaal belang te zijn voor het compromitteren van de bloed-hersenbarrière na Tlr3-stimulatie door het virus. Naast het aantasten van viraal geïnfecteerde cellen, kan de ontstekingsreactie in het CZS ook niet-geïnfecteerde cellen beschadigen om celdood van omstanders te veroorzaken. Het belang van de chemokinereceptor CCR5 en zijn ligand CCL5 (ook bekend als RANTES, gereguleerd bij activatie, normaal tot expressie gebracht door T-cellen en uitgescheiden) bij CZS-ontsteking veroorzaakt door flavivirussen werd onlangs aangetoond door hun prominente opwaartse regulatie in een muismodel van West Nijlvirus infectie. Dit ging gepaard met CZS-infiltratie van CD4+ en CD8+ T-cellen, Natural killer (NK)1.1+ cellen en macrofagen die de receptor tot expressie brengen. De betekenis van CCR5 in de pathogenese werd vastgesteld door mortaliteitsstudies waarin infectie van CCR5-/- muizen snel en gelijkmatig fataal was. Belangrijk is dat uit onze recente studie (zie hieronder) bleek dat CCL5 ook verhoogd was in het plasma van mensen met JE, waar hogere niveaus geassocieerd waren met een fatale afloop.
Hoewel klinische studies bij mensen met JE, en parallelle studies in diermodellen van flavivirus encefalitis suggereren dat verhoogde pro-inflammatoire cytokines belangrijk lijken te zijn en geassocieerd met een slecht resultaat bij JE, is het niet duidelijk of de controle van deze sterke pro-inflammatoire respons zal het resultaat verbeteren. We zullen een dubbelblind, placebogecontroleerd pilootonderzoek uitvoeren naar de veiligheid, verdraagbaarheid en immunologische markers van werkzaamheid van IVIG bij kinderen met JE in Nepal, gevolgd door een groter werkzaamheidsonderzoek.
Voorbereidende studies: Professor Solomon bestudeert JE en verwante flavivirussen sinds 1994. Met de steun van zijn groep en medewerkers heeft hij aangetoond dat JEV de belangrijkste oorzaak is van virale encefalitis in Vietnam, net als in het grootste deel van Zuid- en Zuidoost-Azië. Hij toonde aan dat epileptische aanvallen en verhoogde intracraniale druk veelvoorkomende klinische manifestaties van infectie zijn. In samenwerking met collega's in Maleisië ontwikkelde en testte hij een eenvoudige snelle diagnostische test voor het diagnosticeren van JE in de landelijke omgeving waar het voorkomt. Deze test kon JE ook onderscheiden van dengue - een verwant flavivirus dat in Azië circuleert. Hoewel dengue beter bekend staat als oorzaak van hemorragische ziekte, toonden prof. Solomon en zijn team aan dat het ook een belangrijke oorzaak is van neurologische ziekte. Prof Solomon toonde ook aan dat JEV niet alleen encefalitis kan vertonen, maar ook een poliomyelitis-achtige acute slappe verlamming kan vertonen, wat recentelijk ook is vastgesteld bij volwassenen die zijn geïnfecteerd met het West-Nijlvirus. Op basis van in vitro- en in vivo-gegevens, samen met fase I/II-onderzoeken bij mensen, voerde prof. Solomon een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uit van interferon-α-2b bij kinderen met JE (de enige antivirale studie ooit uitgevoerd voor JE). Uit het onderzoek bleek echter dat het de uitkomst niet verbeterde. Om te beginnen met het onderzoeken van de mogelijke bijdrage van virale genetische diversiteit aan de klinische epidemiologie van JE, onderzocht prof. Solomon de moleculaire evolutie van het virus in heel Azië, en toonde aan dat het virus waarschijnlijk is ontstaan in de regio Indonesië en Maleisië, en hier is geëvolueerd naar de verschillende genotypen. , waarvan de meest recente zich vervolgens over Azië verspreidde.
De Liverpool-groep is recentelijk begonnen met het onderzoeken van ontstekingen bij JE. Een recente pathologische studie bij mensen en een muismodel bevestigt het belang van de ontstekingsreactie en suggereert dat er mogelijk schade is aan het vasculaire endotheel. Een onderzoek naar pro-inflammatoire en ontstekingsremmende cytokines bij mensen met JE heeft aangetoond dat CSF-spiegels van interleukine (IL)-6, tumornecrosefactor (TNF)-α, interferon (IFN)-α en de chemokine CXCL8 (IL- 8) waren hoger bij patiënten die stierven dan bij degenen die het overleefden. IFN-γ en stikstofmonoxide (NO) werden ook gedetecteerd in het CSF van dodelijke gevallen en overlevenden. Deze bevindingen breiden de observaties van andere onderzoekers over TNF-α en CXCL8 uit, wat aangeeft dat een sterke pro-inflammatoire respons bij JE geassocieerd is met een slecht resultaat. Er werd ook aangetoond dat CCL5 (RANTES) tot expressie wordt gebracht in het plasma van mensen met JE, en dat hoge plasmaspiegels in verband worden gebracht met een dodelijke ziekte. Klinische gegevens van andere flavivirus-encefalitis ondersteunen het concept dat ontsteking kan bijdragen aan de pathogenese. Immuno-onderdrukte transplantatiepatiënten die zijn geïnfecteerd met het West-Nijlvirus ontwikkelen bijvoorbeeld een CZS-ziekte later dan immunocompetente patiënten. Cytokines werken niet geïsoleerd, en inderdaad is de pluripotentie en redundantie van biologische respons een van hun kenmerkende kenmerken. Recente microarray-experimenten tonen aan dat een breed scala aan moleculen wordt opgereguleerd bij CZS-ontstekingsaandoeningen. Daarnaast heeft de Liverpool-groep de relatie tussen antilichaamresponsen en uitkomst bestudeerd. Samen met andere onderzoekers hebben we aangetoond dat de aanwezigheid van antilichamen in het serum en CSF geassocieerd is met overleving.
JE in Nepal: Japanse encefalitis werd voor het eerst vastgesteld in Nepal in 1978 en is momenteel endemisch in 24 districten. Sinds de eerste verschijning zijn er meer dan 26.667 gevallen en 5381 doden. De vroege sterftecijfers werden geciteerd tot 60%, maar meer recentelijk zijn ze verbeterd tot ongeveer 20% bij kinderen onder de 15 jaar. De morbiditeit wordt geschat op ongeveer 50%. Als gevolg van bezorgdheid over de ziekte was er in 1999 immunisatie tegen JE in 3 districten, dit is nu uitgebreid tot de meerderheid van de getroffen districten. Bovendien vaccineerde de regering in 2001 ongeveer 200.000 varkens in de Terai-zone. Ondanks deze successen zijn er nog lopende gevallen van JE. In 2006 waren er 292 bevestigde gevallen en 1481 AES-gevallen met onbekende etiologie. Deze cijfers vertegenwoordigen mogelijk het werkelijke aantal gevallen als gevolg van logistieke problemen, sterfgevallen vóór ziekenhuisopname en moeilijkheden bij het bevestigen van de diagnose van JE met gepaarde sera en CSF-monsters. Recente serosurveillance in de dierlijke gastheren voor JE in Nepal toont duidelijk aan dat het virus nog steeds in het wild aanwezig is en waarschijnlijk zal blijven. Seroprevalentie was 48% (102/212), bij varkens, 27% (15/56) bij eenden en 50% (6/12) bij paarden van in totaal 280 sera verzameld uit 10 districten, waarvan 44% in totaal positief was. Daarom is JE nog steeds een groot probleem voor de volksgezondheid in Nepal en is er dringend behoefte aan betere behandelingen. Momenteel wordt IVIG in Nepal gebruikt voor de behandeling van een reeks pediatrische aandoeningen, waaronder het syndroom van Guillain-Barré en idiopathische trombocytopenische purpura.
Rationale voor het gebruik van IVIG bij JE: Er is momenteel geen antivirale of immunomodulerende behandeling voor JE of enige andere flavivirus-encefalitis. Zoals hierboven uiteengezet, lieten de enige uitgevoerde onderzoeken met interferon-alfa en met dexamethason geen enkel voordeel zien. Op basis van gegevens in preklinische studies en observationele studies bij mensen (zie hieronder) biedt IVIG momenteel de beste hoop op behandeling, dankzij zijn antivirale en ontstekingsremmende eigenschappen.
Gevestigd pediatrisch gebruik van IVIG: IVIG is vastgesteld als de standaardbehandeling voor een aantal immuungemedieerde ziekten bij kinderen, waaronder het syndroom van Guillain-Barré, de ziekte van Kawasaki, immuuntrombocytopenie en dermatomyositis. Bij de ziekte van Kawasaki wordt de activering van T-cellen en B-cellen naar beneden gereguleerd door IVIG. Bij trombocytopenische purpura wordt aangenomen dat blokkade van FCy-receptoren belangrijk is, wat kan resulteren in neerwaartse regulatie van secretoire cytokines. Bij het syndroom van Guillain-Barré en dermatomyositis zijn remming van complementbinding en preventie van membranolytische aanvalcomplexvorming mogelijke mechanismen van de werking van IVIG. Bovendien is IVIG gebruikt bij de behandeling en profylaxe van een aantal virale infecties bij kinderen waarbij men dacht dat de neutraliserende antilichamen in de IVIG belangrijk waren. IVIG is gebruikt om kinderen met hypo- of agammaglobulinemie met chronische enterovirale meningo-encefalitis te behandelen, en later om profylaxe te bieden. Belangrijk is dat kinderen met X-gebonden agammaglobulinemie en met enterovirale meningo-encefalitis die werden behandeld met intensieve en langdurige IVIG-therapie, langdurige klinische en virale remissie hebben bereikt (negatieve CSF-viruskweek en PCR). De patiënten vielen echter terug toen IVIG werd afgebouwd, wat wijst op een belangrijke gunstige rol van IVIG bij deze aandoening. Het is aangetoond dat IVIG-infusie bij baby's en kinderen met aids die met zidovudine worden behandeld, het risico op ernstige bacteriële infecties vermindert (16,9% IVIG-groep versus 24,3% placebogroep (relatief risico, 0,60; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 0,35 tot 1,04; p = 0,07). Bij infecties met het respiratoir syncytieel virus (RSV) is aangetoond dat immunoglobulinetherapie veilig is en over het algemeen goed wordt verdragen in een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) met 102 voorheen gezonde kinderen, hoewel het gunstige effect van het verminderen van het aantal ziekenhuisopnames en het aantal dagen op de intensive care bij kinderen marginaal was. met ernstige ziekte. Andere gevestigde indicaties voor passieve immunisatie met IVIG zijn parvovirus B19-infectie.
Gebruik van IVIG bij flavivirus-encefalitis: er zijn sterke aanwijzingen dat JEV, net als andere neurotrope flavivirussen, gevoeliger kan zijn voor door antilichamen gemedieerde immuunresponsen dan door cellen gemedieerde immuunresponsen. Voor JEV en andere neurotrope flavivirussen is de klaring van het virus niet afhankelijk van cytolytische T-celactiviteit, in tegenstelling tot niet-neurotrope virussen. Neuronen, als terminaal gedifferentieerde cellen, brengen MHC-1 niet tot expressie, waardoor ze zouden worden onderworpen aan lysis door CD8 T-cellen en niet-vervanging. Diergegevens ondersteunen het belang van door antilichamen gemedieerde immuniteit. In een studie, Konishi et. al. geïmmuniseerde muizen met plasmide-DNA's die coderen voor JEV-eiwitten die neutraliserende antilichaamreacties of cytotoxische T-lymfocytreacties induceren, en vervolgens uitgedaagd met dodelijke intraperitoneale doses virus. Ze toonden aan dat neutraliserende antilichamen virusverspreiding van de perifere plaats naar de hersenen voorkomen, en dat antilichaam-gemedieerde beschermingsmechanismen efficiënter waren dan de cytotoxische T-celreacties. Deze bevindingen ondersteunden eerder werk dat aantoonde dat anti-envelop-eiwitantilichamen de meest kritische beschermende component zijn in een JEV-uitdagingsmodel, en recentere passieve antilichaamoverdrachtsexperimenten. In-vitro-werk bij muizen toont een beschermende rol voor IVIG, profylactisch gegeven om te voorkomen dat het flavivirus door teken overgedragen encefalitis veroorzaakt, en een beschermend effect bij gebruik als behandeling. In het werk van verschillende groepen toonde het gebruik van IVIG met specifiek anti-West Nile Virus-antilichaam tijdens de viremische fase, voordat het virus het CZS was binnengedrongen, een dramatische overleving van 100%. Vergelijkbaar werk met door teken overgedragen encefalitis had een 100% effect op de overleving. Er zijn nu goede gegevens dat in diermodellen van flavivirus-encefalitis, perifere toediening van antilichaam het virus neutraliseert, zelfs nadat het het centrale zenuwstelsel is binnengedrongen.
Klinische gegevens: Vanwege de preklinische gegevens die een rol ondersteunen voor antilichaambehandeling bij flavivirus-encefalitis, wordt antilichaambehandeling (in de vorm van IVIG) ook op basis van mededogen gebruikt bij JE en West-Nijl-encefalitis. Bovendien wordt IVIG momenteel onderzocht op West-Nijl-encefalitis in een door de National Institutes of Health (NIH) gesponsorde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie in de Verenigde Staten (waarvoor prof. Solomon deel uitmaakt van de wetenschappelijke stuurgroep).
IVIG werd gebruikt bij een 49-jarige reiziger die terugkeerde uit Vietnam en zich met JE aanbood in een Italiaans ziekenhuis. IVIG is ook gebruikt voor de behandeling van West-Nijlvirusinfecties bij vijf patiënten in Israël en drie in de Verenigde Staten. IVIG werd ook beoordeeld in een placebogecontroleerde studie voor West-Nijlvirusinfectie in de Verenigde Staten zonder ernstige nadelige effecten van het medicijn.
Rationale voor de dosis: De meest gebruikte dosis IVIG is 2 g/kg, hetzij gegeven als een enkele infusie, hetzij verdeeld over 400 mg/kg gedurende vijf dagen. Bij de ziekte van Kawasaki wordt 2 g/kg als een enkelvoudig tien uur durend infuus goed verdragen en bleek het meest effectieve regime te zijn. Bij het syndroom van Guillain-Barré bij kinderen en volwassenen wordt het medicijn meestal gedurende 5 dagen gegeven, en dit is het regime dat is gebruikt bij patiënten met flavivirusencefalitis en dat in dit onderzoek zal worden gebruikt.
Geneesmiddel en interventie: Kinderen die aan de toelatingscriteria voldoen, worden willekeurig toegewezen aan IVIG, (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) in een dosis van 400 mg/kg/dag gedurende 5 dagen, of een equivalent volume van 0,9% normale zoutoplossing, met behulp van een beproefde techniek voor het geven van vochtbehandeling op een dubbelblinde manier.
Geneesmiddelpresentatie: we zullen Immunorel™ intraveneus immunoglobuline gebruiken, dat wordt geproduceerd door Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., en vervaardigd in China en is verkrijgbaar via de Yetichem Pharmacy, Sundhara, Kathmandu en Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Kathmandu. Dit is het IVIG-product dat momenteel het meest wordt gebruikt in Nepal.
Zoals voor de meeste andere delen van Azië, is de seroprevalentie van JE in China hoog. Op 10-jarige leeftijd heeft ongeveer een derde van de kinderen neutraliserende antilichamen tegen JEV, en op volwassen leeftijd is de meerderheid van de bevolking eraan blootgesteld. Er zijn uitgebreide gegevens die aantonen dat IVIG uit gebieden waar flavivirussen endemisch zijn, aanzienlijke hoeveelheden neutraliserend antilichaam bevat. IVIG uit Israël bevat bijvoorbeeld matige tot hoge niveaus van neutraliserende antilichamen tegen het West-Nijlvirus. Hoewel het West-Nijlvirus pas een paar jaar in de Verenigde Staten circuleert, zijn er in sommige IVIG-partijen hoge niveaus van neutraliserende antilichamen gevonden.
Anti-JEV-neutraliserend antilichaam in IVIG uit Azië: we hebben onlangs de neutraliserende antilichaamtiters onderzocht in een reeks IVIG-producten uit India en China, met behulp van de plaque-reductie-neutralisatietest (PRNT)50. In deze studie vonden we dat IVIG uit het VK geen antilichaam bevatte, en serum van een laboratoriummedewerker die was gevaccineerd tegen JEV een kleine hoeveelheid neutraliserend antilichaam bevatte. IVIG, vervaardigd door de bedrijven Bharrat, Hualan, Sichun en Reliance, had daarentegen allemaal neutraliserende antilichaamtiters van meer dan 1 op 400, waarbij Reliance de grootste titer had, bijna 1 op 750.
Immunorel™ is verpakt in heldere en kleurloze injectieflacons en wordt geleverd in 2 verpakkingsgrootten, die elk IVIG bevatten in een dosis van 0,05 g/ml (dwz 50 mg/ml). De beschikbare injectieflacons zijn 50 ml (met 2,5 g) en 100 ml (5,0 g).
Kinderen krijgen dus 400 mg/kg/dag IVIG, wat overeenkomt met 8 ml/kg/dag Immunorel™-oplossing, of 8 ml/kg/dag 0,9% normale zoutoplossing.
Farmacokinetiek: Distributiestudies zijn uitgevoerd met een reeks IVIG-preparaten. In een onderzoek onder patiënten die aseptische meningitis ontwikkelden (als een complicatie van de infusie), na toediening van 2 g/kg intraveneus in 2 verdeelde doses, nam de serumspiegel vervijfvoudigd toe en daalde daarna met 50% in de volgende 72 uur naarmate de extravasculaire herverdeling langer duurde. plaats. Na 21-28 dagen waren de niveaus van voorbehandeling bereikt. De halfwaardetijd was 18-32 dagen en was vergelijkbaar met natuurlijk immunoglobuline. In de eerste 48 uur na de infusie nam de CSF-concentratie toe met een factor 1,5 tot 7, maar werd binnen een week weer normaal. CZS-penetratie kan worden verwacht bij patiënten met virale meningo-encefalitis of zelfs encefalomyelitis, aangezien de bloed-hersenbarrière zal worden doorbroken. Het metabolisme van IVIG vindt plaats in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem waar immunoglobulinen en immunoglobulinecomplexen worden afgebroken.
Studies met Immunorel® bij normale proefpersonen toonden aan dat piekserumconcentraties onmiddellijk na intraveneuze injectie optreden en dosisafhankelijk zijn. Binnen 24 uur kan tot 30% van een dosis worden verwijderd door katabolisme en distributie. Gegevens over distributie suggereren dat IVIg zich verspreidt over intravasculaire (60%) en extravasculaire (40%) ruimtes. De serumhalfwaardetijd van immunoglobuline varieert van 21 tot 29 dagen.
Reactie geassocieerd met intraveneuze immunoglobuline: Reacties op intraveneuze immunoglobuline zijn meestal gerelateerd aan de infusiesnelheid en treden het meest waarschijnlijk op tijdens het eerste uur van de infusie. Tijdens de infusie zullen we de vitale functies en de algemene toestand van de patiënt regelmatig controleren. De soorten reacties die zijn gemeld, zijn onder meer buikpijn, hoofdpijn, beklemmend gevoel op de borst, blozen of bleekheid in het gezicht, hete sensaties, dyspnoe, niet-urticariële huiduitslag, jeuk, hypotensie, misselijkheid of braken. Mocht een van deze reacties optreden tijdens de infusie van IVIG, dan wordt de infusie tijdelijk stopgezet totdat de patiënt klinisch verbetert (5 tot 10 minuten) en daarna voorzichtig hervat in een langzamer tempo. Sommige patiënten kunnen vertraagde bijwerkingen van IVIG krijgen, zoals misselijkheid, braken, pijn op de borst, stijfheid, duizeligheid of pijnlijke benen. Deze bijwerkingen treden op nadat de infusie is gestopt, maar gewoonlijk binnen 24 uur. Echte overgevoeligheidsreacties op IVIG zoals urticaria, angio-oedeem, bronchospasme of hypotensie komen zeer zelden voor. Als zich na IVIG een anafylactische reactie ontwikkelt, wordt de infusie stopgezet en wordt een behandeling ingesteld met adrenaline, zuurstof, antihistaminica en steroïden. Hemolytische anemie en neutropenie zijn in zeldzame gevallen gemeld in verband met IVIG-behandeling. Milde en matige verhogingen van serumtransaminasen (AST, ALT, gamma GT) zijn waargenomen bij een klein aantal patiënten die IVIG kregen. Dergelijke veranderingen waren van voorbijgaande aard en werden niet in verband gebracht met de overdracht van hepatitis. Zeldzame complicaties aseptisch meningitissyndroom (AMS), tromboflebitis, nierdisfunctie en acuut nierfalen zijn opgetreden bij patiënten die IVIG kregen. Lever- en nierfunctie zullen tijdens het onderzoek worden gecontroleerd.
Reacties geassocieerd met Immunorel™:
i. Primaire immuundeficiëntie: Bij patiënten met het immunodeficiëntiesyndroom die IVIG kregen in een maandelijkse dosis van 400 mg/kg lichaamsgewicht, waren de gemelde reacties malaise, gevoel van flauwte, koorts, koude rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, braken, beklemd gevoel op de borst, dyspneu en , rug- of heuppijn. Mild erytheem op de infusieplaats is in sommige gevallen ook gemeld.
ii. Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP): Bij de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met ITP bij een dosis van 400 mg/kg lichaamsgewicht werden de systemische reacties slechts bij minder dan 3% van de patiënten waargenomen. De andere symptomen die allemaal mild en van voorbijgaande aard waren, zijn onder meer beklemming op de borst, een gevoel van tachycardie en een branderig gevoel in het hoofd. Bij een dosis van 1000 mg/kg lichaamsgewicht als een enkele dosis of als twee doses op opeenvolgende dagen bij de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met ITP. Bijwerkingen werden slechts bij minder dan 10% van de patiënten opgemerkt.
iii. Beenmergtransplantatie: Bij een dosis van 500 mg/kg lichaamsgewicht 7 dagen en twee dagen vóór de transplantatie en wekelijks tot en met dag 90 na de transplantatie werden bij minder dan 7% van de patiënten bijwerkingen gemeld. Alle reacties werden geclassificeerd als mild, waaronder hoofdpijn, blozen, koorts en licht rugklachten.
iv. Nier: Verhogingen van creatinine en bloedureumstikstof (BUN) kunnen al één tot twee dagen na een infusie worden waargenomen. Voor progressie naar oligurie of anurie kan dialyse nodig zijn. Ernstige incidentele bijwerkingen zijn gemeld na IVIG-therapie, waaronder: acuut nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale tubulaire nefropathie en osmotische nefose. Correctie van volumedepletie door het gebruik van geschikte vloeistoffen voorafgaand aan de start van de IVIG-therapie is daarom essentieel. Meting van bloedureumstikstof (BUN) en/of serumcreatinine moet worden uitgevoerd voorafgaand aan de eerste infusie van IVIG en opnieuw met geschikte tussenpozen daarna, met controle van de urineproductie.
iv. Algemeen: Reacties op IVIG houden verband met de infusiesnelheid. Zeer zelden kunnen anafylactoïde reacties optreden bij patiënten zonder voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op intramusculair of intraveneus immunoglobuline.
Mutageniciteit, carcinogeniciteit en verminderde vruchtbaarheid: Er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd met Gamma IV™. Daarom is het niet bekend of IVIG schade kan toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen of de reproductiecapaciteit kan beïnvloeden.
Interacties met andere geneesmiddelen: De interactie van IVIG met andere geneesmiddelen is niet vastgesteld in geschikte onderzoeken. Passief verkregen antilichamen kunnen de respons op levende, verzwakte vaccins verstoren. Daarom is toediening van dergelijke vaccins, b.v. poliomyelitis of mazelen, worden uitgesteld tot ongeveer zes maanden na IVIG-infusie. Evenzo mogen immunoglobulinen gedurende ten minste twee weken na toediening van een vaccin niet worden toegediend.
Contra-indicaties: IVIG is gecontra-indiceerd bij personen van wie bekend is dat ze een anafylactische of ernstige systemische reactie hebben op immunologisch globuline (humaan). Personen met selectieve IgA-deficiënties mogen Gamma IV™ niet krijgen, aangezien deze personen serverreacties kunnen ervaren op de IgA die aanwezig kan zijn.
Veiligheidswaarschuwingen: Het product mag niet worden gebruikt als het troebel is. Oplossingen die bevroren zijn geweest, mogen niet worden gebruikt. Eenmaal geopend, zelfs als ze slechts gedeeltelijk zijn gebruikt, moeten de injectieflacons worden weggegooid. IVIG mag alleen intraveneus worden toegediend, aangezien de intramusculaire en subcutane routes niet zijn geëvalueerd.
Dosering en toediening: In het algemeen wordt aanbevolen IVIG alleen toe te dienen met een initiële snelheid van 0,01 tot 0,02 ml/kg lichaamsgewicht/minuut gedurende 30 minuten. Indien goed verdragen, kan de snelheid geleidelijk worden verhoogd tot een maximum van 0,08 ml/min. kg lichaamsgewicht/minuut. IVIG wordt aanbevolen om op zichzelf te worden toegediend via een aparte lijn zonder vermenging met andere intraveneuze vloeistoffen of medicijnen die de patiënten mogelijk krijgen. IVIG is niet compatibel met zoutoplossing. De verdunning indien nodig, IVIG kan worden verdund met 5% dextrose in water.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Bagmati
-
Kathmandu, Bagmati, Nepal, 44616
- Kanti Children's Hospital
-
-
Koshi
-
Dharan, Koshi, Nepal
- BP Koirala Institute of Health Sciences
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Kinderen tussen 1 en 14 jaar die klinisch de diagnose encefalitis hadden op basis van een voorgeschiedenis van koorts die minder dan 14 dagen duurde, veranderd bewustzijn met of zonder een voorgeschiedenis van nieuwe aanvallen met CSF-bevinding van witte bloedcellen van minder dan 1000 cellen/mm3 zonder organismen op Gram-kleuring en een CSF: plasmaglucoseverhouding> 40% opgenomen in Kanti Children's Hospital en BP Koirala Institute of Health Sciences, Nepal.
Uitsluitingscriteria:
Ongeslachtelijke Plasmodium falciparum parasieten in bloed
- Coma lijkt secundair aan andere systemische aandoeningen, bijv. Leverfalen, hartfalen, toxines.
- Patiënten bij wie een antibioticabehandeling is gedocumenteerd vóór opname en bij wie een gedeeltelijk behandelde bacteriële meningitis waarschijnlijker lijkt dan encefalitis
- Kinderen met eenvoudige koortsstuipen, gedefinieerd als een enkele aanval die minder dan 15 minuten duurt, gevolgd door volledig herstel van het bewustzijn binnen 60 minuten.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
- Kinderen met een GCS van 3/15, die kunstmatige beademing kregen zonder tekenen van spontane ademhaling en met afwezige oculocephalische reflex.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Placebo-vergelijker: IVIG in JE (JE-positief)
We hebben patiënten willekeurig toegewezen aan behandeling met IVIG of placebo.
Kinderen kregen een zoutoplossing of intraveneus immunoglobuline (IVIG) [ImmunoRel™ (batch 20081217)] in een dosis van 400 mg/kg/dag gedurende 5 dagen of een equivalent volume van 0,9% normale zoutoplossing intraveneus toegediend met een snelheid van 0,01 tot 0,02 ml/ kg lichaamsgewicht/minuut.
Alle onderzoekers, zorgverleners en deelnemers waren verblind voor het onderzoeksgeneesmiddel.
Een tweede verzegelde envelop werd bewaard met de aantekeningen van de patiënt voor het geval een arts dringend moest weten welk medicijn een patiënt had gekregen.
|
De IVIG-groep kreeg 400 mg/kg/dag intraveneus met een snelheid van 0,01 tot 0,02 ml/kg lichaamsgewicht/minuut gedurende 5 dagen of optreden van bijwerkingen of bijwerkingen. Placebogroep ontving 0,9% zoutoplossing intraveneus met een vergelijkbare snelheid. |
Placebo-vergelijker: IVIG in niet-JE (JE-negatief)
We hebben patiënten willekeurig toegewezen aan behandeling met IVIG of placebo.
Kinderen kregen een zoutoplossing of intraveneus immunoglobuline (IVIG) [ImmunoRel™ (batch 20081217)] in een dosis van 400 mg/kg/dag gedurende 5 dagen of een equivalent volume van 0,9% normale zoutoplossing intraveneus toegediend met een snelheid van 0,01 tot 0,02 ml/ kg lichaamsgewicht/minuut.
Alle onderzoekers, zorgverleners en deelnemers waren verblind voor het onderzoeksgeneesmiddel.
Een tweede verzegelde envelop werd bewaard met de aantekeningen van de patiënt voor het geval een arts dringend moest weten welk medicijn een patiënt had gekregen.
|
De IVIG-groep kreeg 400 mg/kg/dag intraveneus met een snelheid van 0,01 tot 0,02 ml/kg lichaamsgewicht/minuut gedurende 5 dagen of optreden van bijwerkingen of bijwerkingen. Placebogroep ontving 0,9% zoutoplossing intraveneus met een vergelijkbare snelheid. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Bewijs van bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel zoals reactie op de infusieplaats, diarree, stijging van de bloeddruk en verandering in de urineproductie
Tijdsspanne: Elke 12 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ontslag, wat gemiddeld de achtste dag (192 uur) van ziekenhuisopname is
|
Patiënten zullen worden gecontroleerd op bijwerkingen zoals reacties op de infusieplaats, diarree, stijging van de bloeddruk (in mm Hg) en veranderingen in urineproductie (in ml/kg/uur) elke 12 uur vanaf de eerste dag van aanvang van de behandeling tot aan overlijden of overlijden. afvoer.
Patiënten krijgen het onderzoeksgeneesmiddel gemiddeld op de eerste opnamedag toegediend.
Het onderzoeksgeneesmiddel wordt gedurende 5 dagen dagelijks toegediend.
Patiënten worden gemiddeld op de achtste dag (192 uur) van de ziekenhuisopname ontslagen.
|
Elke 12 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ontslag, wat gemiddeld de achtste dag (192 uur) van ziekenhuisopname is
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Dood of neurologische gevolgen
Tijdsspanne: Op het moment van ontslag, een verwachte gemiddelde van de achtste dag van opname en opnieuw op 6 maanden na ontslag
|
Op het moment van ontslag (verwachte gemiddelde achtste dag van opname) of overlijden: Tijd tot overlijden, om te herstellen uit coma, zelfstandig te zitten, zelfstandig te staan, minimaal 5 meter zelfstandig te lopen en het ziekenhuis te verlaten. 6 maanden na ontslag: voorgeschiedenis van nieuwe aanvallen, gedragsveranderingen, bewijs van herstel van neurologische gevolgen zoals beoordeling van het vermogen om zelfstandig te zitten, zelfstandig te staan, zelfstandig ten minste 5 meter te lopen. |
Op het moment van ontslag, een verwachte gemiddelde van de achtste dag van opname en opnieuw op 6 maanden na ontslag
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Serum JEV PRNT50-niveau (immunologische marker)
Tijdsspanne: Gemeten op 3 tijdstippen: voorbehandeling (net voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag), middenbehandeling (net voor de vierde dosis op de vierde dag) en nabehandeling (een uur na de vijfde dosis op de vijfde dag).
|
De voorbehandeling was onmiddellijk voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag, de middenbehandeling was onmiddellijk voorafgaand aan de 4e dosis en de nabehandeling was 1 uur na toediening van de vijfde dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
|
Gemeten op 3 tijdstippen: voorbehandeling (net voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag), middenbehandeling (net voor de vierde dosis op de vierde dag) en nabehandeling (een uur na de vijfde dosis op de vijfde dag).
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Tom Solomon, MRCP, PhD, Director,Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Apex Building, 8 West Derby Street, Liverpool, L69 7BE, UK , Head- Liverpool Brain Infection Group
- Hoofdonderzoeker: Ajit Rayamajhi, MBBS, MD, Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Liverpool, UK & Kanti Children's Hospital, Maharajgunj, Kathmandu, Nepal
- Studie directeur: Sam Nightingale, MRCP, Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Apex Building, 8 West Derby Street, Liverpool, L69 7BE, UK
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Solomon T, Dung NM, Kneen R, Gainsborough M, Vaughn DW, Khanh VT. Japanese encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Apr;68(4):405-15. doi: 10.1136/jnnp.68.4.405. No abstract available.
- Tsai TF. New initiatives for the control of Japanese encephalitis by vaccination: minutes of a WHO/CVI meeting, Bangkok, Thailand, 13-15 October 1998. Vaccine. 2000 May 26;18 Suppl 2:1-25. doi: 10.1016/s0264-410x(00)00037-2.
- Innis BL. Japanese encephalitis. In: Porterfield JS, editor. Exotic Viral Infections. London: Chapman & Hall; 1995. p. 147-74.
- Sumiyoshi H, Mori C, Fuke I, Morita K, Kuhara S, Kondou J, Kikuchi Y, Nagamatu H, Igarashi A. Complete nucleotide sequence of the Japanese encephalitis virus genome RNA. Virology. 1987 Dec;161(2):497-510. doi: 10.1016/0042-6822(87)90144-9.
- Chambers TJ, Hahn CS, Galler R, Rice CM. Flavivirus genome organization, expression, and replication. Annu Rev Microbiol. 1990;44:649-88. doi: 10.1146/annurev.mi.44.100190.003245. No abstract available.
- Gajanana A, Thenmozhi V, Samuel PP, Reuben R. A community-based study of subclinical flavivirus infections in children in an area of Tamil Nadu, India, where Japanese encephalitis is endemic. Bull World Health Organ. 1995;73(2):237-44.
- HALSTEAD SB, GROSZ CR. Subclinical Japanese encephalitis. I. Infection of Americans with limited residence in Korea. Am J Hyg. 1962 Mar;75:190-201. No abstract available.
- Solomon T, Dung NM, Kneen R, Thao le TT, Gainsborough M, Nisalak A, Day NP, Kirkham FJ, Vaughn DW, Smith S, White NJ. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain. 2002 May;125(Pt 5):1084-93. doi: 10.1093/brain/awf116.
- Solomon T, Kneen R, Dung NM, Khanh VC, Thuy TT, Ha DQ, Day NP, Nisalak A, Vaughn DW, White NJ. Poliomyelitis-like illness due to Japanese encephalitis virus. Lancet. 1998 Apr 11;351(9109):1094-7. doi: 10.1016/S0140-6736(97)07509-0.
- Chen WR, Tesh RB, Rico-Hesse R. Genetic variation of Japanese encephalitis virus in nature. J Gen Virol. 1990 Dec;71 ( Pt 12):2915-22. doi: 10.1099/0022-1317-71-12-2915.
- Chen WR, Rico-Hesse R, Tesh RB. A new genotype of Japanese encephalitis virus from Indonesia. Am J Trop Med Hyg. 1992 Jul;47(1):61-9. doi: 10.4269/ajtmh.1992.47.61.
- Gould EA. Evolution of the Japanese encephalitis serocomplex viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2002;267:391-404. Review.
- Solomon T, Ni H, Beasley DW, Ekkelenkamp M, Cardosa MJ, Barrett AD. Origin and evolution of Japanese encephalitis virus in southeast Asia. J Virol. 2003 Mar;77(5):3091-8. doi: 10.1128/jvi.77.5.3091-3098.2003.
- Shope RE. Concepts of control of Japanese encephalitis and dengue. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1997;28 Suppl 2:131-4.
- Solomon T. Vaccines against Japanese encephalitis. In: Jong EC, Zuckerman JN, editors. Travelers' vaccines. Ontario, Canada: B.C. Decker; 2004. p. 219-56.
- Monath TP. Japanese encephalitis vaccines: current vaccines and future prospects. Curr Top Microbiol Immunol. 2002;267:105-38. doi: 10.1007/978-3-642-59403-8_6.
- Bista MB, Banerjee MK, Shin SH, Tandan JB, Kim MH, Sohn YM, Ohrr HC, Tang JL, Halstead SB. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis: a case control study. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):791-5. doi: 10.1016/s0140-6736(01)05967-0.
- Solomon T, Dung NM, Wills B, Kneen R, Gainsborough M, Diet TV, Thuy TT, Loan HT, Khanh VC, Vaughn DW, White NJ, Farrar JJ. Interferon alfa-2a in Japanese encephalitis: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2003 Mar 8;361(9360):821-6. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12709-2.
- Griffin DE. Immune responses to RNA-virus infections of the CNS. Nat Rev Immunol. 2003 Jun;3(6):493-502. doi: 10.1038/nri1105.
- Irani DN. Central nervous system inflammation: can't live with it, can't live without it. Curr Opin Neurol. 2001 Jun;14(3):347-8. doi: 10.1097/00019052-200106000-00013. No abstract available.
- Kimura T, Griffin DE. Extensive immune-mediated hippocampal damage in mice surviving infection with neuroadapted Sindbis virus. Virology. 2003 Jun 20;311(1):28-39. doi: 10.1016/s0042-6822(03)00110-7.
- Hoke CH Jr, Vaughn DW, Nisalak A, Intralawan P, Poolsuppasit S, Jongsawas V, Titsyakorn U, Johnson RT. Effect of high-dose dexamethasone on the outcome of acute encephalitis due to Japanese encephalitis virus. J Infect Dis. 1992 Apr;165(4):631-7. doi: 10.1093/infdis/165.4.631.
- Caramello P, Canta F, Balbiano R, Lipani F, Ariaudo S, De Agostini M, Calleri G, Boglione L, Di Caro A. Role of intravenous immunoglobulin administration in Japanese encephalitis. Clin Infect Dis. 2006 Dec 15;43(12):1620-1. doi: 10.1086/509644. No abstract available.
- Agrawal AG, Petersen LR. Human immunoglobulin as a treatment for West Nile virus infection. J Infect Dis. 2003 Jul 1;188(1):1-4. doi: 10.1086/376871. Epub 2003 Jun 23. No abstract available.
- Burke DS, Lorsomrudee W, Leake CJ, Hoke CH, Nisalak A, Chongswasdi V, Laorakpongse T. Fatal outcome in Japanese encephalitis. Am J Trop Med Hyg. 1985 Nov;34(6):1203-10. doi: 10.4269/ajtmh.1985.34.1203.
- Solomon T, Thao LT, Dung NM, Kneen R, Hung NT, Nisalak A, Vaughn DW, Farrar J, Hien TT, White NJ, Cardosa MJ. Rapid diagnosis of Japanese encephalitis by using an immunoglobulin M dot enzyme immunoassay. J Clin Microbiol. 1998 Jul;36(7):2030-4. doi: 10.1128/JCM.36.7.2030-2034.1998.
- Solomon T, Vaughn DW. Pathogenesis and clinical features of Japanese encephalitis and West Nile virus infections. Curr Top Microbiol Immunol. 2002;267:171-94. doi: 10.1007/978-3-642-59403-8_9. No abstract available.
- Burke DS, Nisalak A, Lorsomrudee W, Ussery MA, Laorpongse T. Virus-specific antibody-producing cells in blood and cerebrospinal fluid in acute Japanese encephalitis. J Med Virol. 1985 Nov;17(3):283-92. doi: 10.1002/jmv.1890170310.
- Desai A, Shankar SK, Ravi V, Chandramuki A, Gourie-Devi M. Japanese encephalitis virus antigen in the human brain and its topographic distribution. Acta Neuropathol. 1995;89(4):368-73. doi: 10.1007/BF00309631.
- Shankar SK, Rao TV, Mruthyunjayanna BP, Gourie Devi M, Deshpande DH. Autopsy study of brains during an epidemic of Japanese encephalitis in Karnataka. Indian J Med Res. 1983 Sep;78:431-40. No abstract available.
- Li ZS, Hong SF, Gong NL. Immunohistochemical study on Japanese B encephalitis. Chin Med J (Engl). 1988 Oct;101(10):768-71. No abstract available.
- Johnson RT, Burke DS, Elwell M, Leake CJ, Nisalak A, Hoke CH, Lorsomrudee W. Japanese encephalitis: immunocytochemical studies of viral antigen and inflammatory cells in fatal cases. Ann Neurol. 1985 Nov;18(5):567-73. doi: 10.1002/ana.410180510.
- MIYAKE M. THE PATHOLOGY OF JAPANESE ENCEPHALITIS. A REVIEW. Bull World Health Organ. 1964;30(2):153-60.
- Solomon T. Flavivirus encephalitis. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):370-8. doi: 10.1056/NEJMra030476. No abstract available.
- McMinn PC. The molecular basis of virulence of the encephalitogenic flaviviruses. J Gen Virol. 1997 Nov;78 ( Pt 11):2711-22. doi: 10.1099/0022-1317-78-11-2711. No abstract available.
- Doherty PC, Zinkernagel RM. T-cell-mediated immunopathology in viral infections. Transplant Rev. 1974;19(0):89-120. doi: 10.1111/j.1600-065x.1974.tb00129.x. No abstract available.
- Rowell JF, Griffin DE. Contribution of T cells to mortality in neurovirulent Sindbis virus encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2002 Jun;127(1-2):106-14. doi: 10.1016/s0165-5728(02)00108-x.
- Atrasheuskaya A, Petzelbauer P, Fredeking TM, Ignatyev G. Anti-TNF antibody treatment reduces mortality in experimental dengue virus infection. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003 Jan 21;35(1):33-42. doi: 10.1111/j.1574-695X.2003.tb00646.x.
- Liu T, Chambers TJ. Yellow fever virus encephalitis: properties of the brain-associated T-cell response during virus clearance in normal and gamma interferon-deficient mice and requirement for CD4+ lymphocytes. J Virol. 2001 Mar;75(5):2107-18. doi: 10.1128/JVI.75.5.2107-2118.2001.
- Wang Y, Lobigs M, Lee E, Mullbacher A. CD8+ T cells mediate recovery and immunopathology in West Nile virus encephalitis. J Virol. 2003 Dec;77(24):13323-34. doi: 10.1128/jvi.77.24.13323-13334.2003.
- Wang T, Town T, Alexopoulou L, Anderson JF, Fikrig E, Flavell RA. Toll-like receptor 3 mediates West Nile virus entry into the brain causing lethal encephalitis. Nat Med. 2004 Dec;10(12):1366-73. doi: 10.1038/nm1140. Epub 2004 Nov 21.
- Diamond MS, Klein RS. West Nile virus: crossing the blood-brain barrier. Nat Med. 2004 Dec;10(12):1294-5. doi: 10.1038/nm1204-1294. No abstract available.
- Chambers TJ, Diamond MS. Pathogenesis of flavivirus encephalitis. Adv Virus Res. 2003;60:273-342. doi: 10.1016/s0065-3527(03)60008-4.
- Myint KS, Gibbons RV, Perng GC, Solomon T. Unravelling the neuropathogenesis of Japanese encephalitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007 Oct;101(10):955-6. doi: 10.1016/j.trstmh.2007.04.004. Epub 2007 Jun 4.
- Glass WG, McDermott DH, Lim JK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med. 2006 Jan 23;203(1):35-40. doi: 10.1084/jem.20051970. Epub 2006 Jan 17.
- Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao JL, Murphy PM. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocyte trafficking to the brain and survival in West Nile virus infection. J Exp Med. 2005 Oct 17;202(8):1087-98. doi: 10.1084/jem.20042530.
- Bhowmick S, Duseja R, Das S, Appaiahgiri MB, Vrati S, Basu A. Induction of IP-10 (CXCL10) in astrocytes following Japanese encephalitis. Neurosci Lett. 2007 Feb 27;414(1):45-50. doi: 10.1016/j.neulet.2006.11.070. Epub 2007 Jan 8.
- Ghoshal A, Das S, Ghosh S, Mishra MK, Sharma V, Koli P, Sen E, Basu A. Proinflammatory mediators released by activated microglia induces neuronal death in Japanese encephalitis. Glia. 2007 Apr 1;55(5):483-96. doi: 10.1002/glia.20474.
- Li Y, Fu L, Gonzales DM, Lavi E. Coronavirus neurovirulence correlates with the ability of the virus to induce proinflammatory cytokine signals from astrocytes and microglia. J Virol. 2004 Apr;78(7):3398-406. doi: 10.1128/jvi.78.7.3398-3406.2004.
- Allan SM, Rothwell NJ. Inflammation in central nervous system injury. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003 Oct 29;358(1438):1669-77. doi: 10.1098/rstb.2003.1358.
- Van Wagoner NJ, Benveniste EN. Interleukin-6 expression and regulation in astrocytes. J Neuroimmunol. 1999 Dec;100(1-2):124-39. doi: 10.1016/s0165-5728(99)00187-3.
- Frei K, Malipiero UV, Leist TP, Zinkernagel RM, Schwab ME, Fontana A. On the cellular source and function of interleukin 6 produced in the central nervous system in viral diseases. Eur J Immunol. 1989 Apr;19(4):689-94. doi: 10.1002/eji.1830190418.
- Morris MM, Dyson H, Baker D, Harbige LS, Fazakerley JK, Amor S. Characterization of the cellular and cytokine response in the central nervous system following Semliki Forest virus infection. J Neuroimmunol. 1997 Apr;74(1-2):185-97. doi: 10.1016/s0165-5728(96)00786-2.
- Brett FM, Mizisin AP, Powell HC, Campbell IL. Evolution of neuropathologic abnormalities associated with blood-brain barrier breakdown in transgenic mice expressing interleukin-6 in astrocytes. J Neuropathol Exp Neurol. 1995 Nov;54(6):766-75. doi: 10.1097/00005072-199511000-00003.
- Paul R, Koedel U, Winkler F, Kieseier BC, Fontana A, Kopf M, Hartung HP, Pfister HW. Lack of IL-6 augments inflammatory response but decreases vascular permeability in bacterial meningitis. Brain. 2003 Aug;126(Pt 8):1873-82. doi: 10.1093/brain/awg171. Epub 2003 Jun 23.
- Abraham CS, Deli MA, Joo F, Megyeri P, Torpier G. Intracarotid tumor necrosis factor-alpha administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig: quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis. Neurosci Lett. 1996 Apr 19;208(2):85-8. doi: 10.1016/0304-3940(96)12546-5.
- Munoz-Fernandez MA, Fresno M. The role of tumour necrosis factor, interleukin 6, interferon-gamma and inducible nitric oxide synthase in the development and pathology of the nervous system. Prog Neurobiol. 1998 Oct;56(3):307-40. doi: 10.1016/s0301-0082(98)00045-8.
- Griffin DE, Hardwick JM. Perspective: virus infections and the death of neurons. Trends Microbiol. 1999 Apr;7(4):155-60. doi: 10.1016/s0966-842x(99)01470-5.
- Winter PM, Dung NM, Loan HT, Kneen R, Wills B, Thu le T, House D, White NJ, Farrar JJ, Hart CA, Solomon T. Proinflammatory cytokines and chemokines in humans with Japanese encephalitis. J Infect Dis. 2004 Nov 1;190(9):1618-26. doi: 10.1086/423328. Epub 2004 Sep 29.
- Solomon T, Dung NM, Vaughn DW, Kneen R, Thao LT, Raengsakulrach B, Loan HT, Day NP, Farrar J, Myint KS, Warrell MJ, James WS, Nisalak A, White NJ. Neurological manifestations of dengue infection. Lancet. 2000 Mar 25;355(9209):1053-9. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02036-5.
- Leis AA, Stokic DS, Polk JL, Dostrow V, Winkelmann M. A poliomyelitis-like syndrome from West Nile virus infection. N Engl J Med. 2002 Oct 17;347(16):1279-80. doi: 10.1056/NEJM2002c021587. Epub 2002 Sep 23. No abstract available.
- Solomon T, Winter PM. Neurovirulence and host factors in flavivirus encephalitis--evidence from clinical epidemiology. Arch Virol Suppl. 2004;(18):161-70. doi: 10.1007/978-3-7091-0572-6_14.
- German AC, Myint KS, Mai NT, Pomeroy I, Phu NH, Tzartos J, Winter P, Collett J, Farrar J, Barrett A, Kipar A, Esiri MM, Solomon T. A preliminary neuropathological study of Japanese encephalitis in humans and a mouse model. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006 Dec;100(12):1135-45. doi: 10.1016/j.trstmh.2006.02.008. Epub 2006 Jun 30.
- Ravi V, Parida S, Desai A, Chandramuki A, Gourie-Devi M, Grau GE. Correlation of tumor necrosis factor levels in the serum and cerebrospinal fluid with clinical outcome in Japanese encephalitis patients. J Med Virol. 1997 Feb;51(2):132-6.
- Singh A, Kulshreshtha R, Mathur A. Secretion of the chemokine interleukin-8 during Japanese encephalitis virus infection. J Med Microbiol. 2000 Jul;49(7):607-612. doi: 10.1099/0022-1317-49-7-607.
- Iwamoto M, Jernigan DB, Guasch A, Trepka MJ, Blackmore CG, Hellinger WC, Pham SM, Zaki S, Lanciotti RS, Lance-Parker SE, DiazGranados CA, Winquist AG, Perlino CA, Wiersma S, Hillyer KL, Goodman JL, Marfin AA, Chamberland ME, Petersen LR; West Nile Virus in Transplant Recipients Investigation Team. Transmission of West Nile virus from an organ donor to four transplant recipients. N Engl J Med. 2003 May 29;348(22):2196-203. doi: 10.1056/NEJMoa022987.
- Chabas D, Baranzini SE, Mitchell D, Bernard CC, Rittling SR, Denhardt DT, Sobel RA, Lock C, Karpuj M, Pedotti R, Heller R, Oksenberg JR, Steinman L. The influence of the proinflammatory cytokine, osteopontin, on autoimmune demyelinating disease. Science. 2001 Nov 23;294(5547):1731-5. doi: 10.1126/science.1062960.
- Lock C, Hermans G, Pedotti R, Brendolan A, Schadt E, Garren H, Langer-Gould A, Strober S, Cannella B, Allard J, Klonowski P, Austin A, Lad N, Kaminski N, Galli SJ, Oksenberg JR, Raine CS, Heller R, Steinman L. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med. 2002 May;8(5):500-8. doi: 10.1038/nm0502-500.
- Solomon T. Japanese encephalitis: Clinical features & pathogenesis. 55th Annual Meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene; 2006; Atlanta, Georgia; 2006.
- Edelman R, Schneider RJ, Vejjajiva A, Pornpibul R, Voodhikul P. Persistence of virus-specific IgM and clinical recovery after Japanese encephalitis. Am J Trop Med Hyg. 1976 Sep;25(5):733-8. doi: 10.4269/ajtmh.1976.25.733.
- Burke DS, Nisalak A, Ussery MA, Laorakpongse T, Chantavibul S. Kinetics of IgM and IgG responses to Japanese encephalitis virus in human serum and cerebrospinal fluid. J Infect Dis. 1985 Jun;151(6):1093-9. doi: 10.1093/infdis/151.6.1093.
- Kumar R, Mathur A, Kumar A, Sharma S, Chakraborty S, Chaturvedi UC. Clinical features & prognostic indicators of Japanese encephalitis in children in Lucknow (India). Indian J Med Res. 1990 Sep;91:321-7.
- Libraty DH, Nisalak A, Endy TP, Suntayakorn S, Vaughn DW, Innis BL. Clinical and immunological risk factors for severe disease in Japanese encephalitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002 Mar-Apr;96(2):173-8. doi: 10.1016/s0035-9203(02)90294-4.
- Bista MB, Shrestha JM. Epidemiological situation of Japanese encephalitis in Nepal. JNMA J Nepal Med Assoc. 2005 Apr-Jun;44(158):51-6.
- Rayamajhi A, Singh R, Prasad R, Khanal B, Singhi S. Clinico-laboratory profile and outcome of Japanese encephalitis in Nepali children. Ann Trop Paediatr. 2006 Dec;26(4):293-301. doi: 10.1179/146532806X152818.
- Tandan JB, Ohrr H, Sohn YM, Yoksan S, Ji M, Nam CM, Halstead SB. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. drjbtandan@yahoo.com. Vaccine. 2007 Jun 28;25(27):5041-5. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.04.052. Epub 2007 May 8.
- Pant GR. A serological survey of pigs, horses, and ducks in Nepal for evidence of infection with Japanese encephalitis virus. Ann N Y Acad Sci. 2006 Oct;1081:124-9. doi: 10.1196/annals.1373.013.
- Leung DY, Burns JC, Newburger JW, Geha RS. Reversal of lymphocyte activation in vivo in the Kawasaki syndrome by intravenous gammaglobulin. J Clin Invest. 1987 Feb;79(2):468-72. doi: 10.1172/JCI112835.
- Clarkson SB, Bussel JB, Kimberly RP, Valinsky JE, Nachman RL, Unkeless JC. Treatment of refractory immune thrombocytopenic purpura with an anti-Fc gamma-receptor antibody. N Engl J Med. 1986 May 8;314(19):1236-9. doi: 10.1056/NEJM198605083141907. No abstract available.
- Buchwald B, Ahangari R, Weishaupt A, Toyka KV. Intravenous immunoglobulins neutralize blocking antibodies in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol. 2002 Jun;51(6):673-80. doi: 10.1002/ana.10205.
- Quartier P, Foray S, Casanova JL, Hau-Rainsard I, Blanche S, Fischer A. Enteroviral meningoencephalitis in X-linked agammaglobulinemia: intensive immunoglobulin therapy and sequential viral detection in cerebrospinal fluid by polymerase chain reaction. Pediatr Infect Dis J. 2000 Nov;19(11):1106-8. doi: 10.1097/00006454-200011000-00020. No abstract available.
- Spector SA, Gelber RD, McGrath N, Wara D, Barzilai A, Abrams E, Bryson YJ, Dankner WM, Livingston RA, Connor EM. A controlled trial of intravenous immune globulin for the prevention of serious bacterial infections in children receiving zidovudine for advanced human immunodeficiency virus infection. Pediatric AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med. 1994 Nov 3;331(18):1181-7. doi: 10.1056/NEJM199411033311802.
- Rodriguez WJ, Gruber WC, Welliver RC, Groothuis JR, Simoes EA, Meissner HC, Hemming VG, Hall CB, Lepow ML, Rosas AJ, Robertsen C, Kramer AA. Respiratory syncytial virus (RSV) immune globulin intravenous therapy for RSV lower respiratory tract infection in infants and young children at high risk for severe RSV infections: Respiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group. Pediatrics. 1997 Mar;99(3):454-61. doi: 10.1542/peds.99.3.454.
- Keller MA, Stiehm ER. Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases. Clin Microbiol Rev. 2000 Oct;13(4):602-14. doi: 10.1128/CMR.13.4.602.
- Levine B, Hardwick JM, Trapp BD, Crawford TO, Bollinger RC, Griffin DE. Antibody-mediated clearance of alphavirus infection from neurons. Science. 1991 Nov 8;254(5033):856-60. doi: 10.1126/science.1658936.
- Griffin DE, Ubol S, Despres P, Kimura T, Byrnes A. Role of antibodies in controlling alphavirus infection of neurons. Curr Top Microbiol Immunol. 2001;260:191-200. doi: 10.1007/978-3-662-05783-4_10. No abstract available.
- Murali-Krishna K, Ravi V, Manjunath R. Protection of adult but not newborn mice against lethal intracerebral challenge with Japanese encephalitis virus by adoptively transferred virus-specific cytotoxic T lymphocytes: requirement for L3T4+ T cells. J Gen Virol. 1996 Apr;77 ( Pt 4):705-14. doi: 10.1099/0022-1317-77-4-705.
- Pan CH, Chen HW, Huang HW, Tao MH. Protective mechanisms induced by a Japanese encephalitis virus DNA vaccine: requirement for antibody but not CD8(+) cytotoxic T-cell responses. J Virol. 2001 Dec;75(23):11457-63. doi: 10.1128/JVI.75.23.11457-11463.2001.
- Beasley DW, Li L, Suderman MT, Guirakhoo F, Trent DW, Monath TP, Shope RE, Barrett AD. Protection against Japanese encephalitis virus strains representing four genotypes by passive transfer of sera raised against ChimeriVax-JE experimental vaccine. Vaccine. 2004 Sep 9;22(27-28):3722-6. doi: 10.1016/j.vaccine.2004.03.027.
- Konishi E, Ajiro N, Nukuzuma C, Mason PW, Kurane I. Comparison of protective efficacies of plasmid DNAs encoding Japanese encephalitis virus proteins that induce neutralizing antibody or cytotoxic T lymphocytes in mice. Vaccine. 2003 Sep 8;21(25-26):3675-83. doi: 10.1016/s0264-410x(03)00382-7.
- Kimura-Kuroda J, Yasui K. Protection of mice against Japanese encephalitis virus by passive administration with monoclonal antibodies. J Immunol. 1988 Nov 15;141(10):3606-10.
- Zhang MJ, Wang MJ, Jiang SZ, Ma WY. Passive protection of mice, goats, and monkeys against Japanese encephalitis with monoclonal antibodies. J Med Virol. 1989 Oct;29(2):133-8. doi: 10.1002/jmv.1890290211.
- Gupta AK, Lad VJ, Koshy AA. Protection of mice against experimental Japanese encephalitis virus infections by neutralizing anti-glycoprotein E monoclonal antibodies. Acta Virol. 2003;47(3):141-5.
- Ben-Nathan D, Lustig S, Tam G, Robinzon S, Segal S, Rager-Zisman B. Prophylactic and therapeutic efficacy of human intravenous immunoglobulin in treating West Nile virus infection in mice. J Infect Dis. 2003 Jul 1;188(1):5-12. doi: 10.1086/376870. Epub 2003 Jun 23.
- Diamond MS, Shrestha B, Marri A, Mahan D, Engle M. B cells and antibody play critical roles in the immediate defense of disseminated infection by West Nile encephalitis virus. J Virol. 2003 Feb;77(4):2578-86. doi: 10.1128/jvi.77.4.2578-2586.2003.
- Kreil TR, Eibl MM. Pre- and postexposure protection by passive immunoglobulin but no enhancement of infection with a flavivirus in a mouse model. J Virol. 1997 Apr;71(4):2921-7. doi: 10.1128/JVI.71.4.2921-2927.1997.
- Morrey JD, Siddharthan V, Olsen AL, Roper GY, Wang H, Baldwin TJ, Koenig S, Johnson S, Nordstrom JL, Diamond MS. Humanized monoclonal antibody against West Nile virus envelope protein administered after neuronal infection protects against lethal encephalitis in hamsters. J Infect Dis. 2006 Nov 1;194(9):1300-8. doi: 10.1086/508293. Epub 2006 Sep 22.
- Morrey JD, Siddharthan V, Olsen AL, Wang H, Julander JG, Hall JO, Li H, Nordstrom JL, Koenig S, Johnson S, Diamond MS. Defining limits of treatment with humanized neutralizing monoclonal antibody for West Nile virus neurological infection in a hamster model. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2396-402. doi: 10.1128/AAC.00147-07. Epub 2007 Apr 23.
- Webb DB, Kendra JR, Gross E, Stamatakis JD. Infusion of intravenous immunoglobulin via implantable subcutaneous catheter. Lancet. 1991 Jun 29;337(8757):1617-8. doi: 10.1016/0140-6736(91)93323-2. No abstract available.
- Imbach P. Immune thrombocytopenic purpura and intravenous immunoglobulin. Cancer. 1991 Sep 15;68(6 Suppl):1422-5. doi: 10.1002/1097-0142(19910915)68:6+3.0.co;2-5.
- Dwyer JM. Manipulating the immune system with immune globulin. N Engl J Med. 1992 Jan 9;326(2):107-16. doi: 10.1056/NEJM199201093260206. No abstract available.
- Sullivan KM, Kopecky KJ, Jocom J, Fisher L, Buckner CD, Meyers JD, Counts GW, Bowden RA, Peterson FB, Witherspoon RP, et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1990 Sep 13;323(11):705-12. doi: 10.1056/NEJM199009133231103.
- Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS, Burns JC, Bastian J, Chung KJ, Colan SD, Duffy CE, Fulton DR, Glode MP, et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med. 1991 Jun 6;324(23):1633-9. doi: 10.1056/NEJM199106063242305.
- Ooi MH, Wong SC, Clear D, Perera D, Krishnan S, Preston T, Tio PH, Willison HJ, Tedman B, Kneen R, Cardosa MJ, Solomon T. Adenovirus type 21-associated acute flaccid paralysis during an outbreak of hand-foot-and-mouth disease in Sarawak, Malaysia. Clin Infect Dis. 2003 Mar 1;36(5):550-9. doi: 10.1086/367648. Epub 2003 Feb 14.
- Chatterjee S, Chattopadhyay D, Bhattacharya MK, Mukherjee B. Serosurveillance for Japanese encephalitis in children in several districts of West Bengal, India. Acta Paediatr. 2004 Mar;93(3):390-3.
- Planitzer CB, Modrof J, Kreil TR. West Nile virus neutralization by US plasma-derived immunoglobulin products. J Infect Dis. 2007 Aug 1;196(3):435-40. doi: 10.1086/519392. Epub 2007 Jun 18.
- Rayamajhi A, Nightingale S, Bhatta NK, Singh R, Kneen R, Ledger E, Bista KP, Lewthwaite P, Mahaseth C, Turtle L, Robinson JS, Galbraith SE, Wnek M, Johnson BW, Faragher B, Griffiths MJ, Solomon T. A preliminary randomized double blind placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin for Japanese encephalitis in Nepal. PLoS One. 2015 Apr 17;10(4):e0122608. doi: 10.1371/journal.pone.0122608. eCollection 2015. Erratum In: PLoS One. 2015;10(8):e0136008. Kneen, Rachel [added].
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- RNA-virusinfecties
- Virusziekten
- Infecties
- Encefalitis, arbovirus
- Encefalitis, viraal
- Virale ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Infecties van het centrale zenuwstelsel
- Infectieuze encefalitis
- Arbovirus-infecties
- Vector overgedragen ziekten
- Flavivirus-infecties
- Flaviviridae-infecties
- Encefalitis, Japans
- Encefalitis
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Immunologische factoren
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoglobulinen, intraveneus
- gamma-globulines
- Rho(D) Immuun Globuline
Andere studie-ID-nummers
- IVIG607
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .