Studie bezpečnosti a účinnosti intravenózního imunoglobulinu k léčbě japonské encefalitidy

Japonská encefalitida (JE) je celosvětově nejvýznamnější epidemická encefalitida, která způsobuje přibližně 35-50 000 případů a 10-15 000 úmrtí ročně. Polovina přeživších má závažné neuropsychiatrické následky, které představují velkou socioekonomickou zátěž pro komunity, které si to nemohou dovolit. JE virus (JEV, rod flavivirus, čeleď Flaviviridae) má 50 nm lipoproteinový obal obklopující nukleokapsidu skládající se z jádrového proteinu a 11 KB jednovláknové pozitivní RNA. Genom má 5' a 3' netranslatované oblasti (UTR) a jeden otevřený čtecí rámec kódující geny pro tři strukturální proteiny (jádro - C, premembránový - prM a obal - E) a 7 nestrukturálních (NS) proteinů . Protein E je kritický pro připojení viru a vstup do buněk a spolu s NS1 a NS3 je hlavním cílem imunitní odpovědi.

JEV je virus přenášený členovci (arbovirus), přenášený v enzootickém cyklu mezi ptáky, prasaty a jinými obratlovci komáry, zejména druhy Culex. Téměř celá populace v postižených částech Asie je infikována v rané dospělosti, ale pouze u malé části (asi 1 z 300) se rozvinou klinické příznaky. Ty se mohou pohybovat od nespecifického horečnatého onemocnění až po těžkou meningoencefalitidu, u které jsou časté záchvaty a klinické příznaky zvýšeného intrakraniálního tlaku a mají špatnou prognózu. Navíc JEV způsobuje ochablou paralýzu podobnou poliomyelitidě. Předpokládá se, že distribuce čtyř genotypů JEV v Asii vysvětluje klinickou epidemiologii, ale nyní se má za to, že je odrazem původu viru v jihovýchodní Asii a odtud se rozšířil. Nicméně jemné rozdíly v genomu mohou být důležité při určování neurologických prezentací flavivirů.

Ačkoli existují vakcíny proti JEV, nejsou dostupné pro mnoho lidí, kteří je potřebují, kvůli problémům s náklady a výrobou. Při překonávání těchto obtíží dochází k pokroku a stále častěji se používají novější vakcíny. Ve skutečnosti byl Nepál v popředí používání jedné dávky živé atenuované vakcíny SA14-14-2 proti JE. Stále se však šíří po Asii a neexistuje žádná léčba. Interferon-α (IFN-α), který je produkován jako součást přirozené odpovědi na infekci JEV a který má antivirovou aktivitu proti viru, byl považován za nejslibnější léčbu. Randomizovaná placebem kontrolovaná studie však ukázala, že rekombinantní IFN-α2a v dávce 10 milionů jednotek/m2/den nezlepšil výsledek. Patogeneze JE není zcela pochopena, ale ve srovnání s jinými virovými encefalitidou pozitivního smyslu RNA pravděpodobně zahrnuje směs virové cytopatologie a imunopatologie. Role steroidů u JEV byla zkoumána v jedné randomizované placebem kontrolované studii v Thajsku, která neprokázala žádný přínos.

IVIG v současnosti nabízí jednu z nejlepších možností pro zlepšení výsledku u JE. Předpokládá se, že byl použit u pacientů s flavivirovou encefalitidou, včetně JE, a předpokládá se, že působí dvěma způsoby: IVIG produkovaný v zemích, kde jsou flaviviry endemické, obsahuje vysoké titry specifických neutralizačních protilátek, protože většina populace byla viru vystavena a mají tedy protilátky. Kromě toho má IVIG nespecifické protizánětlivé vlastnosti, zejména prostřednictvím potlačení prozánětlivých cytokinů (např. u Kawasakiho choroby). Naším cílem je prozkoumat roli IVIG u JE a také podívat se na jeho účinky na prozánětlivé cytokiny.

Úloha protilátky v ochraně proti závažnému onemocnění u japonské encefalitidy: Humorální imunitní odpověď u JE byla dobře charakterizována. Pokud je onemocnění způsobeno primární infekcí (tj. když JEV je prvním flavivirem, kterým byl jedinec infikován), dochází k rychlé a silné IgM odpovědi v séru a CSF během několika dnů po infekci. V den 7 má většina pacientů zvýšené titry. Pokusy o izolaci viru jsou u takových pacientů obvykle negativní. Neschopnost dosáhnout odpovědi IgM je však spojena s pozitivní izolací viru a smrtelným výsledkem. Protilátka proti JEV pravděpodobně chrání hostitele omezením replikace viru během viremické fáze, než virus překročí hematoencefalickou bariéru. Důkazy z jiných flavivirů naznačují, že může také omezit poškození během prokázané encefalitidy neutralizací extracelulárního viru a usnadněním lýzy infikovaných buněk buněčnou cytotoxicitou závislou na protilátkách.

U přeživších pacientů dochází k přepínání tříd imunoglobulinů a do 30 dnů má většina IgG v séru a CSF. Asymptomatická infekce JEV je také spojena se zvýšeným IgM v séru, ale ne CSF. U pacientů se sekundární infekcí (tj. ti, kteří byli dříve infikováni jiným flavivirem, například infekcí dengue nebo očkováním proti žluté zimnici), existuje anamnastická odpověď na běžné antigeny skupiny flavivirů. Tento sekundární vzorec aktivace protilátek je charakterizován časným vzestupem IgG s následným pomalým vzestupem IgM.

Zánět u japonské encefalitidy: Při pitvě u JE je mozek obvykle edematózní, s překrvením parenchymu. Cerebelární a uncal herniace jsou běžné. Histopatologicky je JE charakterizován perivaskulárním zánětem s náborem makrofágů, neutrofilů a lymfocytů. Postiženy jsou zejména buňky bazálních ganglií a předních rohů míchy, což poskytuje patologický korelát pro parkinsonismus a ochablou paralýzu podobnou poliomyelitidě, kterou lze pozorovat. Virový antigen je převážně v neuronech, i když jsou infikovány také mikrogliální buňky, astrocyty a vaskulární endoteliální buňky. Když je přežití prodlouženo na více než 7 dní, jsou pozorovány acelulární nekrotické zóny, obvykle v oblasti malých nebo středně velkých tepen, které jsou obklopeny edémem.

Imunopatologie u japonské encefalitidy: Patogeneze JE není zcela pochopena, ale dostupné důkazy naznačují, že stejně jako u řady dalších pozitivních RNA virových encefalitid včetně viru lymohoctyic chorio meningitis (LCMV) u myší Sindbis virus, dengue virus, virus žluté zimnice a West Nile virus, existuje imunitně zprostředkované poškození a také virová cytopatologie.

Prozánětlivé cytokinové odpovědi u japonské encefalitidy: Jak je podrobně uvedeno níže v části Předběžné studie, hromadí se důkazy, že prozánětlivá cytokinová odpověď může významně přispět k imunopatologii u JE. Ze studovaných cytokinů se zdá, že interleukin (IL)-6, chemokin IL-8 (CXC motiv) ligand (CXCL-8) a tumor nekrotizující faktor (TNF)-α jsou spojeny s fatálním následkem. Existují také nové důkazy o významu jiných cytokinů a chemokinů u encefalitidy způsobené jinými flaviviry, zejména virem západonilské horečky. Existuje několik mechanismů, kterými může být prozánětlivá odpověď škodlivá. Nedávné studie ukázaly, že IL-6, který je produkován neurony, mikrogliemi, astrocyty a rekrutovanými makrofágy v reakci na virovou infekci CNS, způsobuje zvýšenou permeabilitu hematoencefalické bariéry (BBB), což vede k intersticiálnímu cerebrálnímu edému a zvýšenému intrakraniálnímu tlak. TNF-α je produkován mikrogliemi, astrocyty a makrofágy. Jeho četné prozánětlivé vlastnosti zahrnují upregulaci exprese MHC třídy I a II, upregulaci buněčných adhezních molekul, zvýšenou permeabilitu BBB a upregulaci indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS), což vede k produkci oxidu dusnatého (NO). Při vysokých koncentracích je NO přímo toxický pro buňky CNS, způsobuje oxidační poškození a apoptózu. Nedávné důkazy naznačují, že časné reakce cytokinů a chemokinů mohou být také důležité při určování, zda virus vůbec proniká přes hematoencefalickou bariéru, aby mohl vstoupit do CNS. V jedné studii infekce virem West Nile byly myši s deficitem Toll-like receptoru 3 (Tlr3), který rozpoznává virovou dvouvláknovou RNA, relativně odolné vůči letální infekci. To bylo spojeno se sníženou produkcí cytokinů (zejména TNF-a a IL-6) a zvýšenou virovou zátěží v periferii ve srovnání s myší divokého typu. Bylo zjištěno, že signalizace TNF-a receptoru 1 je životně důležitá pro narušení hematoencefalické bariéry po stimulaci Tlr3 virem. Kromě ovlivnění virově infikovaných buněk může zánětlivá reakce v CNS také poškodit neinfikované buňky a způsobit smrt přihlížejících buněk. Význam chemokinového receptoru CCR5 a jeho ligandu CCL5 (také známého jako RANTES, regulovaný aktivací, normálně exprimovaný a secernovaný T buňkami) při zánětu CNS způsobeném flaviviry byl nedávno prokázán jejich prominentní up-regulací na myším modelu West Infekce virem Nilu. To bylo spojeno s infiltrací CD4+ a CD8+ T buněk do CNS, přirozený zabíječ (NK)1.1+ buňky a makrofágy exprimující receptor. Význam CCR5 v patogenezi byl stanoven studiemi mortality, ve kterých byla infekce CCR5-/- myší rychle a rovnoměrně fatální. Důležité je, že naše nedávná studie (viz níže) zjistila, že CCL5 byl také zvýšen v plazmě lidí s JE, kde byly vyšší hladiny spojeny s fatálním výsledkem.

Ačkoli klinické studie na lidech s JE a paralelní studie na zvířecích modelech flavivirové encefalitidy naznačují, že zvýšené prozánětlivé cytokiny se zdají být důležité a spojené se špatným výsledkem u JE, není jasné, zda bude kontrola této silné prozánětlivé reakce zlepšit výsledek. Provedeme pilotní dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii bezpečnosti, snášenlivosti a imunologických markerů účinnosti IVIG u dětí s JE v Nepálu, po níž bude následovat větší studie účinnosti.

Předběžné studie: Profesor Solomon studuje JE a příbuzné flaviviry od roku 1994. S podporou své skupiny a spolupracovníků prokázal, že JEV je nejdůležitější příčinou virové encefalitidy ve Vietnamu, stejně jako ve většině jižní a jihovýchodní Asie. Ukázal, že záchvaty a zvýšený intrakraniální tlak jsou běžnými klinickými projevy infekce. Ve spolupráci s kolegy v Malajsii vyvinul a v praxi otestoval jednoduchý rychlý diagnostický test pro diagnostiku JE ve venkovském prostředí, kde se vyskytuje. Tento test byl také schopen odlišit JE od dengue – příbuzného flaviviru, který cirkuluje v Asii. Přestože je dengue známější jako příčina hemoragického onemocnění, profesor Solomon a jeho tým ukázali, že je také důležitou příčinou neurologických onemocnění. Profesor Solomon také ukázal, že vedle projevu encefalitidy se JEV může projevit akutní ochablou paralýzou podobnou poliomyelitidě, která byla také nedávno rozpoznána u dospělých infikovaných virem West Nile. Na základě údajů in vitro a in vivo a studií fáze I/II u lidí provedl prof. Solomon randomizovanou placebem kontrolovanou studii interferonu α-2b u dětí s JE (jediná antivirová studie, která kdy byla pro JE provedena). Studie však ukázala, že to nezlepšilo výsledek. Aby mohl profesor Solomon začít zkoumat možný přínos virové genetické diverzity ke klinické epidemiologii JE, zkoumal molekulární evoluci viru v Asii a ukázal, že virus pravděpodobně pochází z oblasti Indonésie a Malajsie a zde se vyvinul do různých genotypů. , z nichž nejnovější se následně rozšířily po Asii.

Liverpoolská skupina nedávno začala zkoumat zánět u JE. Nedávná patologická studie na lidech a myším modelu potvrzuje důležitost zánětlivé reakce a naznačuje, že může dojít k poškození vaskulárního endotelu. Studie prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů u lidí s JE ukázala, že hladiny interleukinu (IL)-6, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α, interferonu (IFN)-α a chemokinu CXCL8 (IL-) v CSF 8) byly vyšší u pacientů, kteří zemřeli, než u těch, kteří přežili. IFN-γ a oxid dusnatý (NO) byly také detekovány v mozkomíšním moku fatálních případů a přeživších. Tato zjištění rozšiřují pozorování jiných výzkumníků ohledně TNF-a a CXCL8, což naznačuje, že silná prozánětlivá odpověď u JE je spojena se špatným výsledkem. Bylo také prokázáno, že CCL5 (RANTES) je exprimován v plazmě lidí s JE a že vysoké plazmatické hladiny jsou spojeny s fatálním onemocněním. Klinická data z jiných flavivirových encefalitid podporují koncept, že zánět může přispívat k patogenezi. Například u imunosuprimovaných pacientů po transplantaci infikovaných virem West Nile se onemocnění CNS rozvine později než u imunokompetentních pacientů. Cytokiny nepůsobí izolovaně a skutečně pluripotence a redundance biologické odpovědi je jedním z jejich charakteristických rysů. Nedávné mikročipové experimenty ukazují, že široká škála molekul je upregulována při zánětlivých stavech CNS. Liverpoolská skupina navíc studovala vztah mezi protilátkovou odpovědí a výsledkem. Spolu s dalšími výzkumníky jsme ukázali, že přítomnost protilátky v séru a CSF je spojena s přežitím.

JE v Nepálu: Japonská encefalitida byla poprvé zaznamenána v Nepálu v roce 1978 a v současnosti je endemická ve 24 okresech. Od jeho prvního výskytu bylo zaznamenáno více než 26 667 případů a 5 381 úmrtí. Údaje o rané úmrtnosti byly uváděny až na 60 %, ale v poslední době se zlepšily na přibližně 20 % u osob mladších 15 let. Předpokládá se, že nemocnost se pohybuje kolem 50 %. V důsledku obav z onemocnění bylo v roce 1999 proti JE očkováno ve 3 okresech, nyní je rozšířeno na většinu postižených okresů. Kromě toho vláda v roce 2001 v zóně Terai očkovala přibližně 200 000 prasat. Přes tyto úspěchy stále existují případy JE. V roce 2006 bylo potvrzeno 292 případů a 1481 případů AES neznámé etiologie. Tato čísla nemusí představovat skutečné počty případů v důsledku logistických problémů, úmrtí před přijetím do nemocnice a potíží s potvrzením diagnózy JE pomocí párových vzorků sér a CSF. Nedávné sérologické sledování u zvířecích hostitelů JE v Nepálu jasně ukazuje, že virus je stále přítomen ve volné přírodě a pravděpodobně zde zůstane. Séroprevalence byla 48 % (102/212), u prasat, 27 % (15/56) u kachen a 50 % (6/12) u koní z celkem 280 sér odebraných z 10 okresů, z nichž 44 % bylo celkově pozitivních. JE tedy stále hlavním problémem veřejného zdraví v Nepálu a existuje naléhavá potřeba vyvinout lepší léčbu. V současné době se IVIG používá v Nepálu k léčbě řady dětských stavů, včetně Guillain-Barrého syndromu, idiopatické trombocytopenické purpury.

Odůvodnění použití IVIG u JE: V současné době neexistuje žádná antivirová nebo imunomodulační léčba JE nebo dokonce žádné flavivirové encefalitidy. Jak je uvedeno výše, jediné provedené studie s použitím interferonu alfa a dexamethasonu neprokázaly žádný přínos. Na základě údajů z preklinických studií a observačních studií u lidí (viz níže) nabízí IVIG v současnosti nejlepší naději na léčbu díky svým antivirovým a protizánětlivým vlastnostem.

Zavedené pediatrické použití IVIG: IVIG byl zaveden jako standardní léčba řady dětských imunitně zprostředkovaných onemocnění včetně Guillain-Barrého syndromu, Kawasakiho choroby, imunitní trombocytopenie a dermatomyositidy. U Kawasakiho choroby je aktivace T-buněk a B-buněk down-regulována IVIG. U trombocytopenické purpury se předpokládá, že blokáda FCγ receptorů je důležitá, což může vést k down-regulaci sekrečních cytokinů. U Guillain-Barrého syndromu a dermatomyozitidy jsou možnými mechanismy účinku IVIG inhibice vazby komplementu a prevence tvorby komplexu membranolytického ataku. Kromě toho se IVIG používá při léčbě a profylaxi řady dětských virových infekcí, kde se považovalo za důležité neutralizační protilátky v IVIG. IVIG se používá k léčbě a později k poskytování profylaxe u dětí s hypo- nebo agamaglobulinamií s chronickou enterovirovou meningoencefalitidou. Důležité je, že děti s X-vázanou agamaglobulinémií a s enterovirovou meningoencefalitidou léčené intenzivní a prolongovanou IVIG terapií dosáhly dlouhodobé klinické a virové remise (negativní kultivace CSF viru a PCR). U pacientů však došlo k relapsu, když byl IVIG postupně snižován, což ukazuje na hlavní prospěšnou roli IVIG v tomto stavu. Bylo prokázáno, že infuze IVIG u kojenců a dětí s AIDS léčených zidovudinem snižuje riziko závažných bakteriálních infekcí (16,9 % skupina IVIG vs 24,3 % skupina s placebem (relativní riziko, 0,60; 95procentní interval spolehlivosti, 0,35 až 1,04; p = 0,07). U infekcí respiračním syncyciálním virem (RSV) se imunoglobulinová terapie ukázala jako bezpečná a obecně dobře tolerovaná v randomizované kontrolované studii (RCT) zahrnující 102 dříve zdravých dětí, ačkoli příznivý účinek snížení počtu hospitalizací a počtu dnů na jednotce intenzivní péče byl u dětí marginální. s těžkým onemocněním. Mezi další zavedené indikace pro pasivní imunizaci IVIG patří infekce parvovirem B19.

Použití IVIG u flavivirové encefalitidy: Existují silné důkazy, které naznačují, že JEV, stejně jako jiné neurotropní flaviviry, může být náchylnější k imunitním reakcím zprostředkovaným protilátkami, spíše než buněčným. U JEV a dalších neurotropních flavivirů není clearance viru závislá na cytolytické T buněčné aktivitě, na rozdíl od neneurotropních virů. Neurony, jako terminálně diferencované buňky, neexprimují MHC-1, což by je vystavilo lýze CD8 T buňkami a nesubstituci. Údaje na zvířatech podporují význam imunity zprostředkované protilátkami. V jedné studii Konishi et. al. imunizované myši s plazmidovými DNA kódujícími JEV proteiny, které indukují reakce neutralizačních protilátek nebo reakce cytotoxických T lymfocytů, a poté stimulovány letálními intraperitoneálními dávkami viru. Ukázali, že neutralizační protilátka zabraňuje šíření viru z periferního místa do mozku a že protilátkami zprostředkované mechanismy ochrany byly účinnější než reakce cytotoxických T buněk. Tato zjištění podpořila dřívější práci ukazující, že protilátky proti obalovému proteinu jsou nejkritičtější ochrannou složkou v modelu expozice JEV a novějších experimentech s pasivním přenosem protilátek. In vitro práce u myší ukazuje ochrannou roli IVIG podávaného profylakticky, aby se zabránilo flaviviru způsobujícímu klíšťovou encefalitidu, a ochranný účinek při použití jako léčba. V práci několika různých skupin ukázalo použití IVIG obsahujícího specifickou protilátku proti západonilskému viru během viremické fáze, než virus vstoupil do CNS, dramatické 100% přežití. Podobná práce s klíšťovou encefalitidou měla 100% efekt na přežití. Nyní existují dobrá data, že na zvířecích modelech flavivirové encefalitidy periferní podání protilátky neutralizuje virus i poté, co vstoupil do centrálního nervového systému.

Klinické údaje: Vzhledem k předklinickým údajům podporujícím úlohu léčby protilátkami u flavivirové encefalitidy byla léčba protilátkami (ve formě IVIG) také použita na základě soucitu u JE a encefalitidy západonilské horečky. Kromě toho je IVIG v současnosti vyšetřován na západonilskou encefalitidu v randomizované placebem kontrolované studii sponzorované Národním institutem zdraví (NIH) ve Spojených státech (pro kterou je prof. Solomon členem vědeckého řídícího výboru).

IVIG byl použit u 49letého cestovatele vracejícího se z Vietnamu, který přišel s JE do italské nemocnice. IVIG byl také použit k léčbě infekcí virem West Nile u pěti pacientů v Izraeli au tří ve Spojených státech. IVIG byl také hodnocen v placebem kontrolované studii pro infekci virem West Nile ve Spojených státech bez závažných nežádoucích účinků léku.

Odůvodnění dávky: Nejčastěji používaná dávka IVIG je 2 g/kg, buď podaná jako jednorázová infuze, nebo rozdělená jako 400 mg/kg po dobu pěti dnů. U Kawasakiho choroby jsou 2 g/kg jako jedna desetihodinová infuze dobře tolerovány a ukázalo se, že je to nejúčinnější režim. U Guillain-Barrého syndromu u dětí a dospělých se lék nejčastěji podává po dobu 5 dnů a toto je režim, který byl použit u pacientů s flavivirovou encefalitidou a bude použit v této studii.

Droga a intervence: Děti, které splňují vstupní kritéria, budou náhodně přiděleny k podání IVIG (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) v dávce 400 mg/kg/den po dobu 5 dnů nebo ekvivalentním objemu 0,9% normálního fyziologického roztoku, za použití zavedené techniky pro podávání tekutin dvojitým slepým způsobem.

Prezentace léků: Budeme používat Immunorel™ intravenózní imunoglobulin, který vyrábí Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd. a vyrábí se v Číně a je k dispozici prostřednictvím lékáren Yetichem, Sundhara, Kathmandu a Shriran Pharmacy, Maharajgunj, Kathmandu. Toto je produkt IVIG, který se v současnosti v Nepálu používá nejčastěji.

Stejně jako ve většině ostatních částí Asie je séroprevalence JE v Číně vysoká. Ve věku 10 let má přibližně jedna třetina dětí neutralizující protilátky proti JEV a v dospělosti byla exponována většina populace. Existují rozsáhlé údaje, které ukazují, že IVIG z oblastí, kde jsou flaviviry endemické, obsahuje významné množství neutralizačních protilátek. Například IVIG z Izraele obsahuje střední až vysoké hladiny neutralizačních protilátek proti západonilskému viru. I když virus západního Nilu cirkuluje ve Spojených státech jen několik let, v některých šaržích IVIG byly nalezeny vysoké hladiny neutralizačních protilátek.

Neutralizační protilátka anti-JEV v IVIG z Asie: Nedávno jsme zkoumali titry neutralizačních protilátek v řadě produktů IVIG z Indie a Číny pomocí neutralizačního testu redukce plaku (PRNT)50. V této studii jsme zjistili, že IVIG z Velké Británie neobsahuje žádnou protilátku a sérum od laboratorního pracovníka, který byl očkován proti JEV, obsahovalo malé množství neutralizačních protilátek. Naproti tomu IVIG vyráběný společnostmi Bharrat, Hualan, Sichun a Reliance měly všechny titry neutralizačních protilátek vyšší než 1 ze 400, přičemž Reliance měl nejvyšší titr, téměř 1 ze 750.

Immunorel™ je balen v čirých a bezbarvých lahvičkách a je dodáván ve 2 velikostech balení, z nichž každé obsahuje IVIG v dávce 0,05 g/ml (tj. 50 mg/ml). Dostupné lahvičky jsou 50 ml (obsahující 2,5 g) a 100 ml (5,0 g).

Děti tak dostanou 400 mg/kg/den IVIG, což odpovídá 8 ml/kg/den roztoku Immunorel™ nebo 8 ml/kg/den 0,9% normálního fyziologického roztoku.

Farmakokinetika: Distribuční studie byly provedeny s řadou přípravků IVIG. Ve studii pacientů, u kterých se rozvinula aseptická meningitida (jako komplikace infuze), po podání 2 g/kg intravenózně ve 2 dílčích dávkách se sérová hladina zvýší pětinásobně a poté se během dalších 72 hodin sníží o 50 %, jak trvala extravaskulární redistribuce místo. Do 21-28 dnů bylo dosaženo úrovní před léčbou. Poločas byl 18-32 dní a byl podobný jako u nativního imunoglobulinu. Během prvních 48 hodin po infuzi se koncentrace CSF zvýšila 1,5 až 7krát, ale během týdne se vrátila k normálu. Průnik do CNS lze očekávat u pacientů s virovou meningoencefalitidou nebo dokonce encefalomyelitidou, protože dojde k porušení hematoencefalické bariéry. Metabolismus IVIG probíhá v buňkách retikuloendoteliálního systému, kde se odbourávají imunoglobuliny a imunoglobulinové komplexy.

Studie s Immunorelem® u normálních subjektů ukázaly, že vrcholové sérové ​​koncentrace se objevují bezprostředně po intravenózní injekci a jsou závislé na dávce. Během 24 hodin může být katabolismem a distribucí odstraněno až 30 % dávky. Údaje týkající se distribuce naznačují, že IVIg se distribuuje do intravaskulárního (60 %) a extravaskulárního (40 %) prostoru. Sérový poločas imunoglobulinu se pohybuje mezi 21 a 29 dny.

Reakce spojená s intravenózním imunoglobulinem: Reakce na intravenózní imunoglobulin mají tendenci souviset s rychlostí infuze a s největší pravděpodobností se objeví během první hodiny infuze. V průběhu infuze budeme pravidelně sledovat vitální funkce a celkový stav pacienta. Typy reakcí, které byly hlášeny, zahrnují bolest břicha, bolest hlavy, tíseň na hrudi, zčervenání obličeje nebo bledost, pocity horka, dyspnoe, nekopřivkovou kožní vyrážku, svědění, hypotenzi, nevolnost nebo zvracení. Pokud se některá z těchto reakcí objeví během infuze IVIG, infuze bude dočasně zastavena, dokud se pacient klinicky nezlepší (5 až 10 minut), a poté bude opatrně znovu zahájena pomaleji. U některých pacientů se mohou vyvinout opožděné nežádoucí reakce na IVIG, jako je nauzea, zvracení, bolest na hrudi, ztuhlost, závratě nebo bolest nohou. Tyto nežádoucí účinky se objevují po ukončení infuze, ale obvykle do 24 hodin. Skutečné hypersenzitivní reakce na IVIG, jako je kopřivka, angioedém, bronchospasmus nebo hypotenze, se vyskytují velmi vzácně. Pokud se po IVIG rozvine anafylaktická reakce, infuze se zastaví a zahájí se léčba adrenalinem, kyslíkem, antihistaminiky a steroidy. V souvislosti s léčbou IVIG byly ve vzácných případech hlášeny hemolytická anémie a neutropenie. Mírné a střední zvýšení sérových transamináz (AST, ALT, gama GT) bylo pozorováno u malého počtu pacientů, kterým byl podáván IVIG. Tyto změny byly přechodné a nesouvisely s přenosem hepatitidy. U pacientů užívajících IVIG se vyskytly vzácné komplikace syndrom aseptické meningitidy (AMS), tromboflebitida, renální dysfunkce a akutní renální selhání. Během studie budou monitorovány funkce jater a ledvin.

Reakce spojené s Immunorel™:

i. Primární imunitní nedostatečnost: U pacientů se syndromem imunodeficience, kteří dostávali IVIG v měsíční dávce 400 mg/kg tělesné hmotnosti, byly hlášenými reakcemi malátnost, pocit na omdlení, horečka, zimnice, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, tlak na hrudi, dyspnoe a hrudník , bolesti zad nebo kyčlí. V některých případech byl také hlášen mírný erytém v místě infuze.

ii. Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP): Při léčbě dospělých a dětských pacientů s ITP v dávce 400 mg/kg tělesné hmotnosti byly systémové reakce pozorovány pouze u méně než 3 % pacientů. Mezi další příznaky, které byly všechny mírné a přechodné, patří tlak na hrudi, pocit tachykardie a pocit pálení v hlavě. V dávce 1000 mg/kg tělesné hmotnosti buď v jedné dávce nebo ve dvou dávkách v po sobě jdoucích dnech při léčbě dospělých a pediatrických pacientů s ITP. Nežádoucí účinky byly zaznamenány pouze u méně než 10 % pacientů.

iii. Transplantace kostní dřeně: Při dávce 500 mg/kg tělesné hmotnosti 7 dní a dva dny před transplantací a každý týden až 90. den po transplantaci byly nežádoucí účinky hlášeny u méně než 7 % pacientů. Všechny reakce byly klasifikovány jako mírné, které zahrnují bolest hlavy, návaly horka, horečku a mírné bolesti zad.

iv. Renální: Zvýšení kreatininu a dusíku močoviny v krvi (BUN) může být pozorováno již jeden až dva dny po infuzi. Progrese do oligurie nebo anurie může vyžadovat dialýzu. Po léčbě IVIG byly hlášeny závažné příležitostné nežádoucí účinky: akutní selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, proximální tubulární nefropatie a osmotická nefóza. Před zahájením léčby IVIG je proto nezbytná korekce objemové deplece použitím vhodných tekutin. Měření močovinového dusíku v krvi (BUN) a/nebo sérového kreatininu by mělo být provedeno před počáteční infuzí IVIG a poté znovu ve vhodných intervalech se sledováním výdeje moči.

iv. Obecně: Reakce na IVIG souvisí s rychlostí infuze. Velmi vzácně se mohou objevit anafylaktoidní reakce u pacientů bez předchozí anamnézy závažných alergických reakcí na intramuskulární nebo intravenózní imunoglobulin.

Mutagenita, karcinogenita a zhoršení plodnosti: Reprodukční studie na zvířatech nebyly s Gamma IV™ provedeny. Není tedy známo, zda IVIG může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě nebo může ovlivnit reprodukční kapacitu.

Interakce s jinými léky: Interakce IVIG s jinými léky nebyla v příslušných studiích stanovena. Pasivně získaná protilátka může interferovat s odpovědí na živé, atenuované vakcíny. Proto podávání takových vakcín, např. poliomyelitida nebo spalničky, bude odloženo přibližně na šest měsíců po infuzi IVIG. Ze stejného důvodu by imunoglobuliny neměly být podávány alespoň dva týdny po podání vakcíny.

Kontraindikace: IVIG je kontraindikován u jedinců, o kterých je známo, že mají anafylaktické nebo závažné systémové reakce na imunitní globulin (lidský). Jedinci se selektivním deficitem lgA by neměli dostávat Gamma IV™, protože tito jedinci mohou zaznamenat reakce serveru na lgA, který může být přítomen.

Bezpečnostní upozornění: Výrobek by se neměl používat, pokud je zakalený. Roztoky, které byly zmrazeny, by se neměly používat. Po otevření, i když jen částečně spotřebované, je třeba lahvičky zlikvidovat. IVIG by měl být podáván pouze intravenózně, protože intramuskulární a subkutánní cesta nebyla hodnocena.

Dávkování a způsob podání: Obecně se doporučuje, aby IVIG byl podáván samostatně počáteční rychlostí 0,01 až 0,02 ml/kg tělesné hmotnosti/min po dobu 30 minut, pokud je dobře snášen, lze rychlost postupně zvyšovat až na maximálně 0,08 ml/min. kg tělesné hmotnosti/minutu. IVIG se doporučuje podávat samostatnou linkou bez míchání s jinými intravenózními tekutinami nebo léky, které pacienti mohou dostávat. IVIG není kompatibilní s fyziologickým roztokem. V případě potřeby lze IVIG zředit 5% dextrózou ve vodě.