Исследование безопасности и эффективности внутривенного иммуноглобулина для лечения японского энцефалита

Японский энцефалит (ЯЭ) является наиболее серьезным эпидемическим энцефалитом во всем мире, ежегодно вызывая примерно 35–50 000 случаев заболевания и 10–15 000 смертей. Половина выживших имеют тяжелые нейропсихиатрические последствия, что ложится тяжелым социально-экономическим бременем на сообщества, которые не могут себе этого позволить. Вирус ЯЭ (JEV, род флавивирусов, семейство Flaviviridae) имеет липопротеиновую оболочку размером 50 нм, окружающую нуклеокапсид, состоящий из корового белка и 11 килобайт одноцепочечной РНК с положительным смыслом. Геном имеет 5'- и 3'-нетранслируемые области (UTR) и одну открытую рамку считывания, кодирующую гены трех структурных белков (ядерный - C, премембранный - prM и оболочечный - E) и 7 неструктурных (NS) белков. . Белок E имеет решающее значение для прикрепления и проникновения вируса в клетки и наряду с NS1 и NS3 является основной мишенью иммунного ответа.

JEV представляет собой переносимый членистоногими вирус (арбовирус), передаваемый в энзоотическом цикле между птицами, свиньями и другими позвоночными комарами, особенно видами Culex. Почти все население пораженных частей Азии инфицировано в раннем взрослом возрасте, но только у небольшой части (около 1 из 300) развиваются клинические признаки. Они могут варьироваться от неспецифического лихорадочного заболевания до тяжелого менингоэнцефалита, при котором обычны судороги и клинические признаки повышенного внутричерепного давления, а прогноз неблагоприятный. Кроме того, JEV вызывает полиомиелитоподобный вялый паралич. Считалось, что распространение четырех генотипов JEV в Азии объясняет клиническую эпидемиологию, но теперь считается, что это отражение происхождения вируса в Юго-Восточной Азии и его распространения отсюда. Однако тонкие различия в геноме могут иметь важное значение для определения неврологических проявлений флавивирусов.

Хотя вакцины против JEV существуют, они недоступны для многих людей, которые в них нуждаются, из-за проблем, связанных со стоимостью и производством. Достигнут прогресс в преодолении этих трудностей, и все шире используются новые вакцины. Фактически Непал был в авангарде использования разовой дозы живой аттенуированной вакцины SA14-14-2 против ЯЭ. Однако продолжает распространяться по Азии, и лечения нет. Интерферон-α (IFN-α), который вырабатывается как часть врожденного ответа на инфекцию JEV и обладает противовирусной активностью против вируса, считался наиболее многообещающим средством лечения. Однако рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что рекомбинантный IFN-α2a в дозе 10 миллионов единиц/м2/день не улучшил результат. Патогенез ЯЭ до конца не изучен, но по сравнению с другими вирусными энцефалитами с положительной смысловой РНК он, вероятно, включает смесь вирусной цитопатологии и иммунопатологии. Роль стероидов в ЯЭ изучалась в одном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в Таиланде. который не показал никакой пользы.

ВВИГ в настоящее время предлагает одну из лучших возможностей для улучшения результатов при ЯЭ. Предположительно он использовался у пациентов с флавивирусным энцефалитом, включая ЯЭ, и постулируется, что он действует двумя способами: ВВИГ, производимый в странах, эндемичных по флавивирусам, содержит высокие титры специфических нейтрализующих антител, поскольку большая часть населения подвергалась воздействию вируса. , и поэтому имеют антитела. Кроме того, ВВИГ обладает неспецифическими противовоспалительными свойствами, особенно за счет подавления провоспалительных цитокинов (например, при болезни Кавасаки). Мы стремимся изучить роль ВВИГ при ЯЭ, а также изучить его влияние на провоспалительные цитокины.

Роль антител в защите от тяжелого течения японского энцефалита. Гуморальный иммунный ответ при ЯЭ хорошо охарактеризован. Когда заболевание вызвано первичной инфекцией (т. е. когда JEV является первым флавивирусом, которым был инфицирован человек), в сыворотке и спинномозговой жидкости в течение нескольких дней после заражения возникает быстрый и сильный ответ IgM. К 7-му дню у большинства пациентов титры повышены. Попытки выделения вируса у таких больных обычно отрицательны. Однако отсутствие ответа IgM связано с положительным выделением вируса и летальным исходом. Антитело к JEV, вероятно, защищает хозяина, ограничивая репликацию вируса во время виремической фазы, прежде чем вирус пересечет гематоэнцефалический барьер. Данные по другим флавивирусам позволяют предположить, что он также может ограничивать повреждение во время развившегося энцефалита за счет нейтрализации внеклеточного вируса и облегчения лизиса инфицированных клеток за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности.

У выживших пациентов происходит переключение класса иммуноглобулинов, и в течение 30 дней у большинства из них в сыворотке и спинномозговой жидкости обнаруживаются IgG. Бессимптомная инфекция JEV также связана с повышением IgM в сыворотке, но не в ЦСЖ. У пациентов с вторичной инфекцией (т. у тех, кто ранее был инфицирован другим флавивирусом, например, лихорадкой денге или прививкой от желтой лихорадки) наблюдается анамнастический ответ на общие антигены группы флавивирусов. Этот вторичный паттерн активации антител характеризуется ранним повышением IgG с последующим медленным повышением IgM.

Воспаление при японском энцефалите: На вскрытии при ЯЭ мозг обычно отечен, паренхима гиперемирована. Распространены мозжечковая и ункаловая грыжи. Гистопатологически ЯЭ характеризуется периваскулярным воспалением с набором макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов. Особенно поражаются клетки базальных ганглиев и передних рогов спинного мозга, что является патологическим коррелятом паркинсонизма и полиомиелитоподобного вялого паралича, который можно наблюдать. Вирусный антиген находится преимущественно в нейронах, хотя также инфицированы клетки микроглии, астроциты и эндотелиальные клетки сосудов. Когда выживаемость превышает 7 дней, видны зоны бесклеточного некроза, обычно в области мелких или средних артерий, которые окружены отеком.

Иммунопатология при японском энцефалите. Патогенез ЯЭ до конца не ясен, но имеющиеся данные указывают на то, что, как и в случае ряда других вирусных энцефалитов с положительной смысловой РНК, включая вирус лимфохоцитарного хориоменингита (LCMV) у мышей, вирус Синдбиса, вирус денге, вирус желтой лихорадки и Вирус Западного Нила имеет иммуноопосредованное повреждение, а также вирусную цитопатологию.

Реакция провоспалительных цитокинов при японском энцефалите. Как подробно описано ниже в разделе «Предварительные исследования», накапливаются данные о том, что реакция провоспалительных цитокинов может вносить важный вклад в иммунопатологию при ЯЭ. Среди изученных цитокинов интерлейкин (IL)-6, хемокиновый лиганд IL-8 (мотив CXC) (CXCL-8) и фактор некроза опухоли (TNF)-α, по-видимому, связаны с летальным исходом. Имеются также новые данные о важности других цитокинов и хемокинов при энцефалите, вызванном другими флавивирусами, особенно вирусом Западного Нила. Существует несколько механизмов, посредством которых провоспалительная реакция может быть вредной. Недавние исследования показали, что ИЛ-6, продуцируемый нейронами, микроглией, астроцитами и привлеченными макрофагами в ответ на вирусную инфекцию ЦНС, вызывает повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что приводит к интерстициальному отеку головного мозга и повышению внутричерепного давление. TNF-α продуцируется микроглией, астроцитами и макрофагами. Его многочисленные провоспалительные свойства включают активацию экспрессии MHC класса I и II, активацию молекул клеточной адгезии, повышенную проницаемость ГЭБ и активацию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), что приводит к продукции оксида азота (NO). В высоких концентрациях NO непосредственно токсичен для клеток ЦНС, вызывая окислительное повреждение и апоптоз. Недавние данные свидетельствуют о том, что ранние ответы цитокинов и хемокинов также могут быть важны для определения того, сможет ли вирус даже проникнуть через гематоэнцефалический барьер для проникновения в ЦНС. В одном исследовании вирусной инфекции Западного Нила мыши с дефицитом Toll-подобного рецептора 3 (Tlr3), который распознает двухцепочечную вирусную РНК, были относительно устойчивы к смертельной инфекции. Это было связано со сниженной продукцией цитокинов (особенно TNF-α и IL-6) и повышенной вирусной нагрузкой на периферии по сравнению с мышами дикого типа. Было обнаружено, что передача сигналов рецептора 1 TNF-α жизненно важна для нарушения гематоэнцефалического барьера при стимуляции Tlr3 вирусом. Помимо воздействия на инфицированные вирусом клетки, воспалительная реакция в ЦНС может также повреждать неинфицированные клетки, вызывая гибель клеток-свидетелей. Важность хемокинового рецептора CCR5 и его лиганда CCL5 (также известного как RANTES, регулируемого при активации, обычно экспрессируемого и секретируемого Т-клетками) в воспалении ЦНС, вызванном флавивирусами, недавно была продемонстрирована их заметной повышающей регуляцией в мышиной модели West. Заражение вирусом Нила. Это было связано с инфильтрацией ЦНС CD4+ и CD8+ Т-клетками, естественными киллерами (NK)1.1+. клетки и макрофаги, экспрессирующие рецептор. Значение CCR5 в патогенезе было установлено исследованиями смертности, в которых заражение мышей CCR5-/- быстро и неизменно приводило к летальному исходу. Важно отметить, что наше недавнее исследование (см. ниже) показало, что CCL5 также был повышен в плазме людей с ЯЭ, где более высокие уровни были связаны с летальным исходом.

Хотя клинические исследования на людях с ЯЭ и параллельные исследования на животных моделях флавивирусного энцефалита показывают, что повышенные провоспалительные цитокины важны и связаны с неблагоприятным исходом при ЯЭ, неясно, будет ли контроль над этой сильной провоспалительной реакцией улучшить результат. Мы проведем пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности, переносимости и иммунологических маркеров эффективности ВВИГ у детей с ЯЭ в Непале, за которым последует более широкое исследование эффективности.

Предварительные исследования: профессор Соломон занимается изучением ЯЭ и родственных флавивирусов с 1994 года. При поддержке своей группы и сотрудников он показал, что JEV является наиболее важной причиной вирусного энцефалита во Вьетнаме, как и в большинстве стран Южной и Юго-Восточной Азии. Он показал, что судороги и повышенное внутричерепное давление являются частыми клиническими проявлениями инфекции. В сотрудничестве с коллегами из Малайзии он разработал и испытал в полевых условиях простой экспресс-тест для диагностики ЯЭ в сельской местности, где он встречается. Этот тест также позволил отличить ЯЭ от денге — родственного флавивируса, циркулирующего в Азии. Хотя лихорадка денге более известна как причина геморрагических заболеваний, профессор Соломон и его команда показали, что она также является важной причиной неврологических заболеваний. Профессор Соломон также показал, что JEV может проявляться не только энцефалитом, но и острым вялым параличом, подобным полиомиелиту, который недавно был обнаружен у взрослых, инфицированных вирусом Западного Нила. Основываясь на данных in vitro и in vivo, а также на исследованиях фазы I/II на людях, профессор Соломон провел рандомизированное плацебо-контролируемое исследование интерферона α-2b у детей с ЯЭ (единственное противовирусное исследование, когда-либо проводившееся для ЯЭ). Однако исследование показало, что это не улучшило результат. Чтобы начать изучение возможного вклада вирусного генетического разнообразия в клиническую эпидемиологию ЯЭ, профессор Соломон изучил молекулярную эволюцию вируса в Азии и показал, что вирус, вероятно, возник в регионе Индонезии и Малайзии и эволюционировал здесь в различные генотипы. , самый последний из которых впоследствии распространился по всей Азии.

Ливерпульская группа совсем недавно начала изучать воспаление при ЯЭ. Недавнее патологическое исследование на людях и мышиной модели подтверждает важность воспалительной реакции и предполагает возможное повреждение эндотелия сосудов. Изучение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у людей с ЯЭ показало, что уровни интерлейкина (IL)-6, фактора некроза опухоли (TNF)-α, интерферона (IFN)-α и хемокина CXCL8 (IL- 8) были выше у умерших больных, чем у выживших. IFN-γ и оксид азота (NO) также были обнаружены в спинномозговой жидкости смертельных случаев и выживших. Эти результаты расширяют наблюдения других исследователей TNF-α и CXCL8, указывая на то, что сильный провоспалительный ответ при ЯЭ связан с плохим исходом. Также было показано, что CCL5 (RANTES) экспрессируется в плазме людей с ЯЭ и что высокие уровни в плазме связаны с летальным исходом. Клинические данные по другим флавивирусным энцефалитам подтверждают концепцию, согласно которой воспаление может способствовать патогенезу. Например, у пациентов с трансплантацией с подавленным иммунитетом, инфицированных вирусом Западного Нила, заболевание ЦНС развивается позже, чем у иммунокомпетентных пациентов. Цитокины не действуют изолированно, и действительно, плюрипотентность и избыточность биологической реакции является одной из их характерных черт. Недавние эксперименты с микрочипами показывают, что широкий спектр молекул активируется при воспалительных состояниях ЦНС. Кроме того, ливерпульская группа изучила взаимосвязь между реакцией антител и исходом. Вместе с другими исследователями мы показали, что наличие антител в сыворотке и ЦСЖ связано с выживаемостью.

ЯЭ в Непале: японский энцефалит был впервые зарегистрирован в Непале в 1978 г. и в настоящее время является эндемичным в 24 районах. С момента его первого появления было зарегистрировано более 26 667 случаев заболевания и 5381 летальный исход. Показатели ранней смертности составляли до 60%, но в последнее время они улучшились примерно до 20% среди лиц моложе 15 лет. Считается, что заболеваемость составляет около 50%. В результате беспокойства по поводу болезни в 1999 г. в 3 районах была проведена иммунизация против ЯЭ, которая теперь распространена на большинство пораженных районов. Кроме того, в 2001 году правительство вакцинировало около 200 000 свиней в зоне Тераи. Несмотря на эти успехи, случаи ЯЭ все еще продолжаются. В 2006 г. было зарегистрировано 292 подтвержденных случая и 1481 случай ОЭС неизвестной этиологии. Эти цифры могут занижать фактическое количество случаев из-за проблем с логистикой, смертей до госпитализации и трудностей с подтверждением диагноза ЯЭ с помощью парных образцов сыворотки и ЦСЖ. Недавний серологический надзор за животными-хозяевами ЯЭ в Непале ясно показывает, что вирус все еще присутствует в дикой природе и, вероятно, останется. Серопревалентность составила 48% (102/212) у свиней, 27% (15/56) у уток и 50% (6/12) у лошадей из 280 сывороток, собранных в 10 районах, из которых 44% в целом были положительными. Следовательно, ЯЭ по-прежнему является серьезной проблемой общественного здравоохранения в Непале, и существует острая необходимость в разработке более эффективных методов лечения. В настоящее время ВВИГ используется в Непале для лечения ряда заболеваний у детей, включая синдром Гийена-Барре, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Обоснование использования ВВИГ при ЯЭ. В настоящее время не существует противовирусного или иммуномодулирующего лечения ЯЭ или любого флавивирусного энцефалита. Как указывалось выше, единственные проведенные испытания с использованием интерферона альфа и дексаметазона не показали каких-либо преимуществ. Основываясь на данных доклинических исследований и обсервационных исследований на людях (см. ниже), ВВИГ в настоящее время дает наибольшую надежду на лечение благодаря своим противовирусным и противовоспалительным свойствам.

Установленное применение ВВИГ в педиатрии: ВВИГ был признан стандартным средством лечения ряда детских иммуноопосредованных заболеваний, включая синдром Гийена-Барре, болезнь Кавасаки, иммунную тромбоцитопению и дерматомиозит. При болезни Кавасаки активация Т- и В-клеток подавляется IVIG. Считается, что при тромбоцитопенической пурпуре важна блокада FCγ-рецепторов, что может привести к снижению уровня секреторных цитокинов. При синдроме Гийена-Барре и дерматомиозите торможение связывания комплемента и предотвращение образования комплекса мембранолитической атаки являются возможными механизмами действия ВВИГ. Кроме того, ВВИГ применяли для лечения и профилактики ряда детских вирусных инфекций, когда считалось, что нейтрализующие антитела в ВВИГ играют важную роль. ВВИГ применяли для лечения, а затем и для профилактики у детей с гипо- или агаммаглобулинемией при хроническом энтеровирусном менингоэнцефалите. Важно отметить, что у детей с Х-сцепленной агаммаглобулинемией и энтеровирусным менингоэнцефалитом, получавших интенсивную и пролонгированную терапию ВВИГ, была достигнута длительная клиническая и вирусная ремиссия (отрицательный вирусный посев ЦСЖ и ПЦР). Однако у пациентов возник рецидив, когда ВВИГ снижали дозу, что указывает на большую положительную роль ВВИГ в этом состоянии. Было показано, что инфузия ВВИГ у младенцев и детей со СПИДом, получающих терапию зидовудином, снижает риск серьезных бактериальных инфекций (16,9% в группе ВВИГ против 24,3% в группе плацебо (относительный риск 0,60; 95-процентный доверительный интервал от 0,35 до 1,04; p = 0,07). В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) с участием 102 ранее здоровых детей было показано, что при инфекциях респираторно-синцитиального вируса (РСВ) терапия иммуноглобулином безопасна и в целом хорошо переносится, хотя положительный эффект от сокращения количества госпитализаций и количества дней в отделениях интенсивной терапии у детей был незначительным. с тяжелой болезнью. Другие установленные показания для пассивной иммунизации ВВИГ включают инфицирование парвовирусом В19.

Использование ВВИГ при флавивирусном энцефалите. Имеются убедительные доказательства того, что JEV, как и другие нейротропные флавивирусы, может быть более восприимчив к опосредованному антителами, а не к клеточно-опосредованному иммунному ответу. Для JEV и других нейротропных флавивирусов клиренс вируса не зависит от активности цитолитических Т-клеток, в отличие от ненейротропных вирусов. Нейроны, как терминально дифференцированные клетки, не экспрессируют MHC-1, что может привести к их лизису Т-клетками CD8 и незамещению. Данные о животных подтверждают важность иммунитета, опосредованного антителами. В одном исследовании Konishi et. др. иммунизированных мышей плазмидными ДНК, кодирующими белки JEV, которые индуцируют ответы нейтрализующих антител или ответы цитотоксических Т-лимфоцитов, а затем заражали летальными внутрибрюшинными дозами вируса. Они показали, что нейтрализующие антитела предотвращают распространение вируса из периферических участков в головной мозг и что механизмы защиты, опосредованные антителами, более эффективны, чем ответы цитотоксических Т-клеток. Эти результаты подтверждают более раннюю работу, показывающую, что антитела к белкам оболочки являются наиболее важным защитным компонентом в модели заражения JEV, а также более поздние эксперименты по пассивному переносу антител. Работа in vitro на мышах показывает защитную роль ВВИГ, назначаемого профилактически для предотвращения флавивируса, вызывающего клещевой энцефалит, и защитный эффект при использовании в качестве лечения. В работе нескольких различных групп использование ВВИГ, содержащего специфические антитела против вируса Западного Нила, во время виремической фазы, до того, как вирус проник в ЦНС, показало впечатляющую 100% выживаемость. Аналогичная работа с клещевым энцефалитом оказала 100%-ное влияние на выживаемость. В настоящее время имеются достоверные данные о том, что на животных моделях флавивирусного энцефалита периферическое введение антител нейтрализует вирус даже после того, как он проник в центральную нервную систему.

Клинические данные: из-за доклинических данных, подтверждающих роль лечения антителами при флавивирусном энцефалите, лечение антителами (в форме ВВИГ) также использовалось из соображений сострадания при ЯЭ и энцефалите Западного Нила. Кроме того, ВВИГ в настоящее время изучается на предмет энцефалита Западного Нила в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, спонсируемом Национальным институтом здравоохранения (NIH) в США (в котором профессор Соломон входит в состав Научного руководящего комитета).

ВВИГ был использован у 49-летнего путешественника, вернувшегося из Вьетнама, который обратился с ЯЭ в итальянскую больницу. IVIG также использовался для лечения инфекций, вызванных вирусом Западного Нила, у пяти пациентов в Израиле и трех в Соединенных Штатах. ВВИГ также оценивали в плацебо-контролируемом исследовании вирусной инфекции Западного Нила в Соединенных Штатах без серьезных побочных эффектов препарата.

Обоснование дозы: Наиболее часто используемая доза ВВИГ составляет 2 г/кг либо в виде однократной инфузии, либо в виде 400 мг/кг в течение пяти дней. При болезни Кавасаки 2 г/кг в виде однократной десятичасовой инфузии хорошо переносится и оказался наиболее эффективным режимом. При синдроме Гийена-Барре у детей и взрослых препарат чаще всего назначают в течение 5 дней, и именно этот режим применялся у пациентов с флавивирусным энцефалитом и будет использоваться в данном исследовании.

Лекарство и вмешательство: дети, отвечающие критериям включения, будут случайным образом распределены для получения ВВИГ (Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd.) в дозе 400 мг/кг/день в течение 5 дней или в эквивалентном объеме 0,9% физиологического раствора с использованием установленной методики введения жидкости двойным слепым методом.

Презентация препарата: Мы будем использовать внутривенный иммуноглобулин Immunorel™, который производится компанией Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., производится в Китае и продается в аптеках Yetichem, Сундхара, Катманду и Shriran Pharmacy, Махараджгундж, Катманду. Это продукт IVIG, который в настоящее время чаще всего используется в Непале.

Как и в большинстве других частей Азии, распространенность ЯЭ в Китае высока. К 10 годам примерно треть детей имеют нейтрализующие антитела к JEV, а во взрослом возрасте большинство населения подвергается воздействию вируса. Имеются обширные данные, показывающие, что ВВИГ из районов, эндемичных по флавивирусам, содержат значительное количество нейтрализующих антител. Например, IVIG из Израиля содержит нейтрализующие антитела к вирусу Западного Нила от умеренного до высокого. Несмотря на то, что вирус Западного Нила циркулирует в Соединенных Штатах всего несколько лет, в некоторых партиях ВВИГ были обнаружены высокие уровни нейтрализующих антител.

Нейтрализующие антитела к JEV в ВВИГ из Азии: Недавно мы исследовали титры нейтрализующих антител в ряде продуктов ВВИГ из Индии и Китая, используя анализ нейтрализации уменьшения бляшек (PRNT)50. В этом исследовании мы обнаружили, что ВВИГ из Великобритании не содержал антител, а сыворотка лабораторного работника, вакцинированного против ЯЭ, содержала небольшое количество нейтрализующих антител. Напротив, ВВИГ, производимые компаниями Bharrat, Hualan, Sichun и Reliance, имели титры нейтрализующих антител более 1 на 400, при этом у Reliance был самый высокий титр, почти 1 на 750.

Immunorel™ упакован в прозрачные и бесцветные флаконы и выпускается в 2 упаковках, каждая из которых содержит ВВИГ в дозе 0,05 г/мл (т.е. 50 мг/мл). Доступные флаконы: 50 мл (содержащие 2,5 г) и 100 мл (5,0 г).

Таким образом, дети будут получать 400 мг/кг/день ВВИГ, что эквивалентно 8 мл/кг/день раствора Immunorel™ или 8 мл/кг/день 0,9% физиологического раствора.

Фармакокинетика. Были проведены исследования распределения ряда препаратов ВВИГ. В исследовании пациентов, у которых развился асептический менингит (как осложнение инфузии), после введения 2 г/кг внутривенно в 2 приема уровень в сыворотке увеличился в пять раз, а затем снизился на 50% в течение следующих 72 часов по мере внесосудистого перераспределения. место. К 21-28 дню были достигнуты уровни до лечения. Период полувыведения составлял 18-32 дня и был аналогичен нативному иммуноглобулину. В первые 48 ч после инфузии концентрация ЦСЖ увеличивалась в 1,5–7 раз, но возвращалась к норме в течение недели. Проникновение в ЦНС можно ожидать у пациентов с вирусным менингоэнцефалитом или даже энцефаломиелитом, поскольку будет разрушение гематоэнцефалического барьера. Метаболизм ВВИГ происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, где расщепляются иммуноглобулины и иммуноглобулиновые комплексы.

Исследования Immunorel® у здоровых добровольцев показали, что пиковые концентрации в сыворотке достигаются сразу после внутривенной инъекции и зависят от дозы. В течение 24 часов до 30% дозы может быть удалено путем катаболизма и распределения. Данные о распределении позволяют предположить, что ВВИГ распределяется во внутрисосудистом (60%) и экстраваскулярном (40%) пространствах. Период полувыведения иммуноглобулина из сыворотки составляет от 21 до 29 дней.

Реакции, связанные с внутривенным иммуноглобулином: Реакции на внутривенный иммуноглобулин, как правило, связаны со скоростью инфузии и чаще всего возникают в течение первого часа инфузии. Мы будем регулярно контролировать жизненные показатели и общее состояние пациента на протяжении всей инфузии. Типы реакций, о которых сообщалось, включают боль в животе, головную боль, стеснение в груди, покраснение или бледность лица, ощущение жара, одышку, неуртикарную кожную сыпь, зуд, артериальную гипотензию, тошноту или рвоту. Если какая-либо из этих реакций развивается во время инфузии ВВИГ, инфузию временно прекращают до клинического улучшения состояния пациента (на 5–10 минут), а затем осторожно возобновляют с более медленной скоростью. У некоторых пациентов могут развиться отсроченные побочные реакции на ВВИГ, такие как тошнота, рвота, боль в груди, озноб, головокружение или боль в ногах. Эти побочные реакции возникают после прекращения инфузии, но обычно в течение 24 часов. Истинные реакции гиперчувствительности на ВВИГ, такие как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм или артериальная гипотензия, возникают очень редко. Если после ВВИГ разовьется анафилактическая реакция, инфузия будет остановлена ​​и назначено лечение адреналином, кислородом, антигистаминными препаратами и стероидами. В редких случаях в связи с лечением ВВИГ сообщалось о гемолитической анемии и нейтропении. Слабое и умеренное повышение сывороточных трансаминаз (АСТ, АЛТ, гамма-ГТ) наблюдалось у небольшого числа пациентов, получавших ВВИГ. Такие изменения носили транзиторный характер и не были связаны с передачей гепатита. Редкие осложнения, такие как синдром асептического менингита (AMS), тромбофлебит, почечная дисфункция и острая почечная недостаточность, возникали у пациентов, получавших ВВИГ. Во время исследования будет контролироваться функция печени и почек.

Реакции, связанные с Immunorel™:

я. Первичный иммунодефицит: у пациентов с синдромом иммунодефицита, получавших ВВИГ в ежемесячной дозе 400 мг/кг массы тела, сообщалось о таких реакциях, как недомогание, чувство слабости, лихорадка, озноб, головная боль, тошнота, рвота, стеснение в груди, одышка и одышка. , боль в спине или бедре. В некоторых случаях также сообщалось о легкой эритеме в месте инфузии.

II. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП). При лечении взрослых и детей с ИТП в дозе 400 мг/кг массы тела системные реакции наблюдались менее чем у 3% пациентов. Другие симптомы, которые были легкими и преходящими, включают стеснение в груди, чувство тахикардии и ощущение жжения в голове. В дозе 1000 мг/кг массы тела либо в виде однократной дозы, либо в виде двух доз в последующие дни при лечении взрослых и детей с ИТП. Побочные реакции были отмечены менее чем у 10% пациентов.

III. Трансплантация костного мозга: в дозе 500 мг/кг массы тела за 7 дней и за два дня до трансплантации и еженедельно в течение 90 дней после трансплантации побочные реакции были зарегистрированы менее чем у 7% пациентов. Все реакции были классифицированы как легкие и включали головную боль, приливы, лихорадку и легкий дискомфорт в спине.

IV. Почки: повышение уровня креатинина и азота мочевины крови (АМК) может наблюдаться уже через один-два дня после инфузии. Прогрессирование до олигурии или анурии может потребовать диализа. Сообщалось о тяжелых случайных нежелательных явлениях после терапии ВВИГ, включая острую почечную недостаточность, острый канальцевый некроз, проксимальную канальцевую нефропатию и осмотический нефоз. Таким образом, коррекция обезвоживания с помощью соответствующих жидкостей до начала терапии ВВИГ имеет важное значение. Измерение азота мочевины крови (АМК) и/или креатинина сыворотки следует проводить до первоначальной инфузии ВВИГ и повторно через соответствующие интервалы после нее, контролируя диурез.

IV. Общие: реакции на ВВИГ связаны со скоростью инфузии. Очень редко анафилактоидные реакции могут возникать у пациентов, у которых в анамнезе не было тяжелых аллергических реакций на внутримышечный или внутривенный иммуноглобулин.

Мутагенность, канцерогенность и ухудшение фертильности. Исследования репродукции животных с Gamma IV™ не проводились. Следовательно, неизвестно, может ли ВВИГ нанести вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Взаимодействие ВВИГ с другими лекарственными средствами в соответствующих исследованиях не установлено. Пассивно приобретенные антитела могут влиять на реакцию на живые аттенуированные вакцины. Поэтому введение таких вакцин, напр. полиомиелита или кори, будет отложено приблизительно до шести месяцев после инфузии ВВИГ. Точно так же иммуноглобулины не следует вводить в течение по крайней мере двух недель после введения вакцины.

Противопоказания: ВВИГ противопоказан лицам с анафилактической или тяжелой системной реакцией на иммуноглобулин (человека). Лица с избирательным дефицитом IgA не должны получать Gamma IV™, поскольку у этих людей могут возникнуть реакции сервера на IgA, которые могут присутствовать.

Предупреждения безопасности: Продукт не следует использовать, если он мутный. Не следует использовать растворы, которые были заморожены. После вскрытия, даже частичного использования, флаконы следует выбросить. ВВИГ следует вводить только внутривенно, так как внутримышечный и подкожный пути введения не изучались.

Дозировка и способ применения: Обычно рекомендуется вводить только ВВИГ с начальной скоростью от 0,01 до 0,02 мл/кг массы тела/мин в течение 30 минут, при хорошей переносимости скорость можно постепенно увеличивать до максимальной дозы 0,08 мл/мин. кг массы тела в минуту. ВВИГ рекомендуется вводить отдельно по отдельной линии без смешивания с другими внутривенными жидкостями или лекарствами, которые могут получать пациенты. ВВИГ несовместим с физиологическим раствором. Разбавление, если требуется, ВВИГ можно развести 5% раствором декстрозы в воде.