Étude d'innocuité et d'efficacité de l'immunoglobuline intraveineuse pour traiter l'encéphalite japonaise

L'encéphalite japonaise (EJ) est l'encéphalite épidémique la plus importante au monde, causant environ 35 à 50 000 cas et 10 à 15 000 décès par an. La moitié des survivants ont de graves séquelles neuropsychiatriques, ce qui représente un lourd fardeau socio-économique pour les communautés qui peuvent difficilement se le permettre. Le virus JE (JEV, genre flavivirus, famille des Flaviviridae) possède une enveloppe lipoprotéique de 50 nm entourant une nucléocapside composée d'une protéine centrale et de 11 Ko d'ARN simple brin de sens positif. Le génome a des régions non traduites (UTR) en 5' et 3' et un seul cadre de lecture ouvert codant pour les gènes de trois protéines structurelles (core - C, pré-membrane - prM et enveloppe - E) et 7 protéines non structurelles (NS) . La protéine E est essentielle pour la fixation virale et l'entrée dans les cellules, et avec NS1 et NS3, elle est une cible majeure de la réponse immunitaire.

Le JEV est un virus transmis par les arthropodes (arbovirus), transmis dans un cycle enzootique entre les oiseaux, les porcs et d'autres vertébrés par les moustiques, en particulier les espèces Culex. Presque toute la population des régions touchées d'Asie est infectée au début de l'âge adulte, mais seule une petite proportion (environ 1 sur 300) développe des caractéristiques cliniques. Celles-ci peuvent aller d'une maladie fébrile non spécifique à une méningo-encéphalite sévère, dans laquelle les convulsions et les signes cliniques d'hypertension intracrânienne sont fréquents et sont de mauvais pronostic. De plus, le JEV provoque une paralysie flasque semblable à la poliomyélite. On pensait que la distribution des quatre génotypes de JEV à travers l'Asie expliquait l'épidémiologie clinique, mais on pense maintenant qu'elle reflète l'origine du virus en Asie du Sud-Est et s'est propagée à partir d'ici. Cependant, des différences subtiles dans le génome peuvent être importantes pour déterminer les présentations neurologiques des flavivirus.

Bien qu'il existe des vaccins contre le JEV, ils ne sont pas disponibles pour de nombreuses personnes qui en ont besoin, en raison de problèmes de coût et de production. Des progrès sont réalisés pour surmonter ces difficultés, et de nouveaux vaccins sont de plus en plus utilisés. En fait, le Népal a été à l'avant-garde de l'utilisation d'une dose unique de vaccin vivant atténué SA14-14-2 contre l'EJ. Cependant, continue de se propager à travers l'Asie, et il n'y a pas de traitement. L'interféron-α (IFN-α), qui est produit dans le cadre de la réponse innée à l'infection par le JEV et qui a une activité antivirale contre le virus, était considéré comme le traitement le plus prometteur. Cependant, un essai randomisé contrôlé par placebo a montré que l'IFN-α2a recombinant à 10 millions d'unités/m2/jour n'améliorait pas le résultat. La pathogenèse de l'EJ n'est pas complètement comprise, mais par comparaison avec d'autres encéphalites virales à ARN sens positif, est susceptible d'impliquer un mélange de cytopathologie virale et d'immunopathologie. Le rôle des stéroïdes dans le JEV a été examiné dans un essai contrôlé randomisé contre placebo en Thaïlande, qui n'a montré aucun avantage.

Les IVIG offrent actuellement l'une des meilleures possibilités d'amélioration des résultats dans l'EJ. Il a été utilisé de manière présomptive chez des patients atteints d'encéphalite à flavivirus, y compris l'EJ, et on postule qu'il agit de deux manières : les IgIV produites dans des pays où les flavivirus sont endémiques contiennent des titres élevés d'anticorps neutralisants spécifiques, car la plupart de la population a été exposée au virus , et possèdent donc des anticorps. De plus, les IgIV ont des propriétés anti-inflammatoires non spécifiques, notamment par la suppression des cytokines pro-inflammatoires (par exemple dans la maladie de Kawasaki). Notre objectif est d'examiner le rôle des IgIV dans l'EJ, ainsi que ses effets sur les cytokines pro-inflammatoires.

Le rôle des anticorps dans la protection contre la maladie grave de l'encéphalite japonaise : La réponse immunitaire humorale dans l'encéphalite japonaise a été bien caractérisée. Lorsque la maladie est due à une infection primaire (c'est-à-dire lorsque le JEV est le premier flavivirus avec lequel un individu a été infecté), une réponse IgM rapide et puissante se produit dans le sérum et le LCR quelques jours après l'infection. Au jour 7, la plupart des patients ont des titres élevés. Les tentatives d'isolement du virus sont généralement négatives chez ces patients. Cependant, l'incapacité à monter une réponse IgM est associée à un isolement positif du virus et à une issue fatale. L'anticorps anti-JEV protège probablement l'hôte en limitant la réplication virale pendant la phase virémique, avant que le virus ne traverse la barrière hémato-encéphalique. Les preuves d'autres flavivirus suggèrent qu'il peut également limiter les dommages au cours de l'encéphalite établie en neutralisant le virus extracellulaire et en facilitant la lyse des cellules infectées par une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps.

Chez les patients survivants, une commutation de classe d'immunoglobuline se produit et, dans les 30 jours, la plupart ont des IgG dans le sérum et le LCR. L'infection asymptomatique par le JEV est également associée à une élévation des IgM dans le sérum, mais pas dans le LCR. Chez les patients présentant une infection secondaire (c.-à-d. ceux qui ont déjà été infectés par un flavivirus différent, par exemple l'infection par la dengue ou la vaccination contre la fièvre jaune), il existe une réponse anamnastique aux antigènes communs du groupe des flavivirus. Ce schéma secondaire d'activation des anticorps est caractérisé par une augmentation précoce des IgG suivie d'une augmentation lente des IgM.

Inflammation dans l'encéphalite japonaise : A l'autopsie dans l'EJ, le cerveau est généralement œdémateux, avec congestion du parenchyme. Les hernies cérébelleuses et uncales sont fréquentes. Sur le plan histopathologique, l'EJ est caractérisée par une inflammation périvasculaire avec recrutement de macrophages, de neutrophiles et de lymphocytes. Les ganglions de la base et les cellules des cornes antérieures de la moelle épinière sont particulièrement touchées, constituant un corrélat pathologique du parkinsonisme et de la paralysie flasque de type poliomyélitique, qui peut être observée. L'antigène viral se trouve principalement dans les neurones bien que les cellules microgliales, les astrocytes et les cellules endothéliales vasculaires soient également infectées. Lorsque la survie se prolonge au-delà de 7 jours, des zones nécrotiques acellulaires apparaissent, généralement dans la région des petites ou moyennes artères entourées d'œdème.

Immunopathologie de l'encéphalite japonaise : la pathogenèse de l'encéphalite japonaise n'est pas complètement comprise, mais les preuves disponibles indiquent que, comme pour un certain nombre d'autres encéphalites virales à ARN sens positif, y compris le virus de la méningite chorio lymphocytaire (LCMV) chez la souris, le virus Sindbis, le virus de la dengue, le virus de la fièvre jaune et Virus du Nil occidental, il existe des dommages à médiation immunitaire ainsi qu'une cytopathologie virale.

Réponses des cytokines pro-inflammatoires dans l'encéphalite japonaise : Comme détaillé ci-dessous dans la section Études préliminaires, il existe de plus en plus de preuves que la réponse des cytokines pro-inflammatoires peut apporter une contribution importante à l'immunopathologie dans l'EJ. Parmi les cytokines étudiées, l'interleukine (IL)-6, le ligand de la chimiokine IL-8 (motif CXC) (CXCL-8) et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α semblent être associés à une issue fatale. Il existe également de nouvelles preuves de l'importance d'autres cytokines et chimiokines dans l'encéphalite causée par d'autres flavivirus, en particulier le virus du Nil occidental. Il existe plusieurs mécanismes par lesquels la réponse pro-inflammatoire peut être délétère. Des études récentes ont montré que l'IL-6, qui est produite par les neurones, la microglie, les astrocytes et les macrophages recrutés en réponse à une infection virale du SNC, provoque une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB), ce qui conduit à un œdème cérébral interstitiel et à une augmentation intracrânienne. pression. Le TNF-α est produit par la microglie, les astrocytes et les macrophages. Ses multiples propriétés pro-inflammatoires comprennent la régulation à la hausse de l'expression du CMH de classe I et II, la régulation à la hausse des molécules d'adhésion cellulaire, l'augmentation de la perméabilité de la BHE et la régulation à la hausse de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), conduisant à la production d'oxyde nitrique (NO). À des concentrations élevées, le NO est directement toxique pour les cellules du SNC, provoquant des dommages oxydatifs et l'apoptose. Des preuves récentes suggèrent que les réponses précoces des cytokines et des chimiokines peuvent également être importantes pour déterminer si le virus pénètre même à travers la barrière hémato-encéphalique pour pénétrer dans le SNC. Dans une étude sur l'infection par le virus du Nil occidental, des souris déficientes en récepteur de type Toll 3 (Tlr3), qui reconnaît l'ARN viral double brin, étaient relativement résistantes à l'infection mortelle. Cela a été associé à une production réduite de cytokines (en particulier TNF-α et IL-6) et à une charge virale accrue à la périphérie, par rapport aux souris de type sauvage. La signalisation du récepteur 1 du TNF-α s'est avérée vitale pour la compromission de la barrière hémato-encéphalique lors de la stimulation de Tlr3 par le virus. En plus d'affecter les cellules infectées par le virus, la réponse inflammatoire dans le SNC peut également endommager les cellules non infectées et provoquer la mort des cellules spectatrices. L'importance du récepteur de chimiokine CCR5 et de son ligand CCL5 (également connu sous le nom de RANTES, régulé lors de l'activation, normalement exprimé et sécrété par les lymphocytes T) dans l'inflammation du SNC causée par les flavivirus a été démontré récemment par leur importante régulation à la hausse dans un modèle murin de West Infection par le virus du Nil. Ceci a été associé à une infiltration dans le SNC des lymphocytes T CD4+ et CD8+, Natural killer (NK)1.1+ cellules et macrophages exprimant le récepteur. L'importance de CCR5 dans la pathogenèse a été établie par des études de mortalité dans lesquelles l'infection de souris CCR5-/- était rapidement et uniformément mortelle. Fait important, notre étude récente (voir ci-dessous) a révélé que le CCL5 était également élevé dans le plasma des humains atteints d'EJ, où des niveaux plus élevés étaient associés à une issue fatale.

Bien que des études cliniques chez l'homme atteint d'EJ et des études parallèles sur des modèles animaux d'encéphalite à flavivirus suggèrent que des cytokines pro-inflammatoires élevées semblent être importantes et associées à un mauvais résultat dans l'EJ, il n'est pas clair si le contrôle de cette forte réponse pro-inflammatoire améliorer le résultat. Nous mènerons une étude pilote en double aveugle contrôlée par placebo sur l'innocuité, la tolérabilité et les marqueurs immunologiques d'efficacité des IgIV chez les enfants atteints d'EJ au Népal, suivie d'une étude d'efficacité plus large.

Études préliminaires : Le professeur Solomon étudie l'EJ et les flavivirus apparentés depuis 1994. Avec le soutien de son groupe et de ses collaborateurs, il a montré que le JEV est la cause la plus importante d'encéphalite virale au Vietnam, comme c'est le cas dans la majeure partie de l'Asie du Sud et du Sud-Est. Il a montré que les convulsions et l'augmentation de la pression intracrânienne sont des manifestations cliniques courantes de l'infection. En collaboration avec des collègues en Malaisie, il a développé et testé sur le terrain un test de diagnostic rapide simple pour diagnostiquer l'EJ dans les milieux ruraux où elle se produit. Ce test a également permis de distinguer l'EJ de la dengue - un flavivirus apparenté qui circule en Asie. Bien que la dengue soit mieux connue comme cause de maladie hémorragique, le professeur Solomon et son équipe ont montré qu'elle est également une cause importante de maladie neurologique. Le professeur Solomon a également montré qu'en plus de présenter une encéphalite, le JEV peut présenter une paralysie flasque aiguë de type poliomyélite, qui a également été reconnue plus récemment chez les adultes infectés par le virus du Nil occidental. Sur la base de données in vitro et in vivo, ainsi que d'études de phase I/II chez l'homme, le professeur Solomon a mené un essai randomisé contrôlé par placebo sur l'interféron α-2b chez des enfants atteints d'EJ (le seul essai antiviral jamais mené pour l'EJ). Cependant, l'étude a montré qu'elle n'améliorait pas les résultats. Pour commencer à explorer la contribution possible de la diversité génétique virale à l'épidémiologie clinique de l'EJ, le professeur Solomon a examiné l'évolution moléculaire du virus à travers l'Asie et a montré que le virus est probablement originaire de la région de l'Indonésie et de la Malaisie, et a évolué ici dans les différents génotypes , dont la plus récente s'est ensuite propagée à travers l'Asie.

Le groupe de Liverpool a plus récemment commencé à examiner l'inflammation dans l'EJ. Une étude pathologique récente chez l'homme et un modèle murin confirme l'importance de la réponse inflammatoire et suggère qu'il pourrait y avoir des dommages à l'endothélium vasculaire. Une étude des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires chez les humains atteints d'EJ a montré que les taux d'interleukine (IL)-6, de facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, d'interféron (IFN)-α et de chimiokine CXCL8 (IL- 8) étaient plus élevés chez les patients décédés que chez ceux qui ont survécu. L'IFN-γ et l'oxyde nitrique (NO) ont également été détectés dans le LCR des cas mortels et des survivants. Ces résultats étendent les observations d'autres chercheurs sur le TNF-α et le CXCL8 indiquant qu'une forte réponse pro-inflammatoire dans l'EJ est associée à un mauvais résultat. Il a également été démontré que CCL5 (RANTES) est exprimé dans le plasma des humains atteints d'EJ et que des taux plasmatiques élevés sont associés à une maladie mortelle. Les données cliniques d'autres encéphalites à flavivirus appuient le concept selon lequel l'inflammation peut contribuer à la pathogenèse. Par exemple, les patients transplantés immunodéprimés infectés par le virus du Nil occidental développent une maladie du SNC plus tard que les patients immunocompétents. Les cytokines n'agissent pas de manière isolée, et en effet la pluripotence et la redondance de la réponse biologique est l'une de leurs caractéristiques. Des expériences récentes sur les microréseaux montrent qu'un large éventail de molécules sont régulées positivement dans les conditions inflammatoires du SNC. De plus, le groupe de Liverpool a étudié la relation entre les réponses anticorps et les résultats. Avec d'autres chercheurs, nous avons montré que la présence d'anticorps dans le sérum et le LCR est associée à la survie.

L'EJ au Népal : L'encéphalite japonaise a été signalée pour la première fois au Népal en 1978 et est actuellement endémique dans 24 districts. Depuis sa première apparition, il y a eu plus de 26 667 cas et 5 381 décès. Les chiffres de la mortalité précoce ont été cités jusqu'à 60%, mais plus récemment, ils se sont améliorés à environ 20% chez les moins de 15 ans. La morbidité est estimée à environ 50 %. En raison de l'inquiétude suscitée par la maladie, il y a eu une vaccination contre l'EJ en 1999 dans 3 districts, elle a maintenant été étendue à la majorité des districts touchés. En outre, le gouvernement a vacciné environ 200 000 porcs dans la zone du Teraï en 2001. Malgré ces succès, des cas d'EJ sont toujours en cours. En 2006, il y avait 292 cas confirmés et 1481 cas d'AES d'étiologie inconnue. Ces chiffres peuvent sous-représenter le nombre réel de cas en raison de problèmes logistiques, de décès avant l'admission à l'hôpital et de difficultés à confirmer le diagnostic d'EJ avec des sérums appariés et des échantillons de LCR. La sérosurveillance récente chez les animaux hôtes de l'EJ au Népal montre clairement que le virus est toujours présent dans la nature et est susceptible de le rester. La séroprévalence était de 48% (102/212), chez les porcs, 27% (15/56) chez les canards et 50% (6/12) chez les chevaux sur un total de 280 sérums collectés dans 10 districts dont 44% étaient globalement positifs. Par conséquent, l'EJ reste un problème majeur de santé publique au Népal et il est urgent de développer de meilleurs traitements. Actuellement, les IVIG sont utilisées au Népal pour traiter une gamme d'affections pédiatriques, notamment le syndrome de Guillain-Barré, le purpura thrombocytopénique idiopathique.

Justification de l'utilisation des IgIV dans l'EJ : Il n'existe actuellement aucun traitement antiviral ou immunomodulateur pour l'EJ ni pour aucune encéphalite à flavivirus. Comme indiqué ci-dessus, les seuls essais menés, utilisant l'interféron alpha et la dexaméthasone, n'ont montré aucun avantage. Sur la base des données des études précliniques et des études observationnelles chez l'homme (voir ci-dessous), les IgIV offrent actuellement le meilleur espoir de traitement, grâce à leurs propriétés antivirales et anti-inflammatoires.

Utilisations pédiatriques établies des IgIV : Les IgIV ont été établies comme le traitement standard pour un certain nombre de maladies à médiation immunitaire chez l'enfant, notamment le syndrome de Guillain-Barré, la maladie de Kawasaki, la thrombocytopénie immunitaire et la dermatomyosite. Dans la maladie de Kawasaki, l'activation des lymphocytes T et des lymphocytes B est régulée à la baisse par les IgIV. Dans le purpura thrombocytopénique, on pense que le blocage des récepteurs FCγ est important, ce qui peut entraîner une régulation négative des cytokines sécrétoires. Dans le syndrome de Guillain-Barré et la dermatomyosite, l'inhibition de la liaison du complément et la prévention de la formation d'un complexe d'attaque membranolytique sont des mécanismes possibles de l'action des IVIG. De plus, l'IVIG a été employée dans le traitement et la prophylaxie d'un certain nombre d'infections virales infantiles où les anticorps neutralisants de l'IVIG étaient considérés comme importants. Les IgIV ont été utilisées pour traiter, et plus tard pour fournir une prophylaxie, aux enfants atteints d'hypo- ou d'agammaglobulinémie avec une méningo-encéphalite entérovirale chronique. Il est important de noter que les enfants atteints d'agammaglobulinémie liée à l'X et de méningo-encéphalite entérovirale traités par un traitement intensif et prolongé par IgIV ont obtenu une rémission clinique et virale de longue durée (culture virale de LCR négative et PCR). Cependant, les patients ont rechuté lorsque l'IgIV a été réduite, indiquant un rôle bénéfique majeur de l'IgIV dans cette condition. Il a été démontré que la perfusion d'IgIV chez les nourrissons et les enfants atteints du SIDA traités par zidovudine réduisait le risque d'infections bactériennes graves (16,9 % du groupe IVIG contre 24,3 % du groupe placebo (risque relatif, 0,60 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,35 à 1,04 ; p = 0,07). Dans les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS), le traitement par immunoglobuline s'est avéré sûr et généralement bien toléré dans un essai contrôlé randomisé (ECR) impliquant 102 enfants auparavant en bonne santé, bien que l'effet bénéfique de la réduction des hospitalisations et des journées en unité de soins intensifs ait été marginal chez les enfants avec une maladie grave. D'autres indications établies pour l'immunisation passive avec IVIG comprennent l'infection par le parvovirus B19.

Utilisation des IgIV dans l'encéphalite à flavivirus : il existe des preuves solides suggérant que le JEV, comme d'autres flavivirus neurotropes, pourrait être plus sensible aux réponses immunitaires à médiation par les anticorps qu'à celles à médiation cellulaire. Pour le JEV et d'autres flavivirus neurotropes, la clairance du virus ne dépend pas de l'activité des lymphocytes T cytolytiques, contrairement aux virus non neurotropes. Les neurones, en tant que cellules différenciées en phase terminale, n'expriment pas le MHC-1, ce qui les soumettrait à la lyse par les lymphocytes T CD8 et au non-remplacement. Les données animales confirment l'importance de l'immunité médiée par les anticorps. Dans une étude, Konishi et. Al. des souris immunisées avec des ADN plasmidiques codant pour des protéines JEV qui induisent des réponses d'anticorps neutralisants ou des réponses de lymphocytes T cytotoxiques, puis provoquées avec des doses intrapéritonéales létales de virus. Ils ont montré que l'anticorps neutralisant empêche la dissémination du virus du site périphérique vers le cerveau et que les mécanismes de protection médiés par les anticorps étaient plus efficaces que les réponses des lymphocytes T cytotoxiques. Ces résultats ont soutenu des travaux antérieurs montrant que les anticorps anti-protéines d'enveloppe sont le composant protecteur le plus critique dans un modèle de provocation JEV, et des expériences de transfert d'anticorps passifs plus récentes. Des travaux in vitro chez la souris montrent un rôle protecteur des IgIV administrées à titre prophylactique pour prévenir le flavivirus responsable de l'encéphalite à tiques et un effet protecteur lorsqu'elles sont utilisées comme traitement. Dans les travaux de plusieurs groupes différents, l'utilisation d'IgIV contenant un anticorps spécifique anti-virus du Nil occidental pendant la phase virémique, avant que le virus ne pénètre dans le SNC, a montré une survie spectaculaire de 100 %. Un travail similaire avec l'encéphalite à tiques a eu un effet de 100% sur la survie. Il existe maintenant de bonnes données selon lesquelles, dans les modèles animaux d'encéphalite à flavivirus, l'administration périphérique d'anticorps neutralise le virus même après son entrée dans le système nerveux central.

Données cliniques : En raison des données précliniques soutenant le rôle du traitement par anticorps dans l'encéphalite à flavivirus, le traitement par anticorps (sous forme d'IgIV) a également été utilisé à titre compassionnel dans l'EJ et l'encéphalite du Nil occidental. De plus, les IgIV sont actuellement étudiées pour l'encéphalite du Nil occidental dans le cadre d'un essai randomisé contrôlé par placebo parrainé par les National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis (pour lequel le professeur Solomon fait partie du comité directeur scientifique).

L'IgIV a été utilisée chez un voyageur de 49 ans revenant du Vietnam qui s'est présenté avec une EJ dans un hôpital italien. Les IVIG ont également été utilisées pour traiter les infections par le virus du Nil occidental chez cinq patients en Israël et trois aux États-Unis. L'IgIV a également été évaluée dans un essai contrôlé par placebo pour l'infection par le virus du Nil occidental aux États-Unis sans effets indésirables graves du médicament.

Justification de la dose : La dose d'IgIV la plus couramment utilisée est de 2 g/kg, soit administrée en une seule perfusion, soit divisée en 400 mg/kg pendant cinq jours. Dans la maladie de Kawasaki, 2 g/kg en une seule perfusion de dix heures est bien toléré et s'est avéré être le régime le plus efficace. Dans le syndrome de Guillain-Barré chez les enfants et les adultes, le médicament est le plus souvent administré sur 5 jours, et c'est le régime qui a été utilisé chez les patients atteints d'encéphalite à flavivirus, et qui sera utilisé dans cette étude.

Médicament et intervention : Les enfants qui répondent aux critères d'entrée seront assignés au hasard pour recevoir des IgIV, (Reliance Biopharmaceuticals Pvt. Ltd.) à une dose de 400 mg/kg/jour pendant 5 jours, ou un volume équivalent de solution saline normale à 0,9 %, en utilisant une technique établie pour administrer un traitement liquidien en double aveugle.

Présentation du médicament : Nous utiliserons l'immunoglobuline intraveineuse Immunorel™, qui est produite par Reliance Biophamaceuticals Pvt. Ltd., et fabriqué en Chine et est disponible via la pharmacie Yetichem, Sundhara, Katmandou et la pharmacie Shriran, Maharajgunj, Katmandou. C'est le produit IgIV actuellement le plus utilisé au Népal.

Comme dans la plupart des autres régions d'Asie, la séroprévalence de l'EJ en Chine est élevée. À l'âge de 10 ans, environ un tiers des enfants ont des anticorps neutralisants contre le JEV, et à l'âge adulte, la majorité de la population a été exposée. Il existe de nombreuses données montrant que les IgIV provenant de régions où les flavivirus sont endémiques contiennent des quantités importantes d'anticorps neutralisants. Par exemple, les IgIV d'Israël contiennent des niveaux modérés à élevés d'anticorps neutralisants contre le virus du Nil occidental. Même si le virus du Nil occidental ne circule aux États-Unis que depuis quelques années, des niveaux élevés d'anticorps neutralisants ont été trouvés dans certains lots d'IgIV.

Anticorps neutralisants anti-JEV dans les IgIV d'Asie : nous avons récemment examiné les titres d'anticorps neutralisants dans une gamme de produits d'IgIV d'Inde et de Chine, en utilisant le test de neutralisation par réduction de plaque (PRNT)50. Dans cette étude, nous avons découvert que les IgIV du Royaume-Uni ne contenaient aucun anticorps et que le sérum d'un travailleur de laboratoire qui avait été vacciné contre le JEV contenait une petite quantité d'anticorps neutralisants. En revanche, les IVIG fabriquées par les sociétés Bharrat, Hualan, Sichun et Reliance avaient toutes des titres d'anticorps neutralisants supérieurs à 1 sur 400, Reliance ayant le titre le plus élevé, à près de 1 sur 750.

Immunorel™ est conditionné dans des flacons transparents et incolores et est disponible en 2 tailles de conditionnement, chacune contenant des IgIV à une dose de 0,05 g/ml (c'est-à-dire 50 mg/ml). Les flacons disponibles sont de 50 ml (contenant 2,5 g) et de 100 ml (5,0 g).

Les enfants recevront ainsi 400 mg/kg/jour d'IgIV, ce qui équivaut à 8 ml/kg/jour de solution Immunorel™, ou 8 ml/kg/jour de solution saline normale à 0,9 %.

Pharmacocinétique : Des études de distribution ont été réalisées avec une gamme de préparations d'IgIV. Dans une étude portant sur des patients ayant développé une méningite aseptique (en tant que complication de la perfusion), après avoir reçu 2 g/kg par voie intraveineuse en 2 doses fractionnées, le taux sérique a été multiplié par cinq, puis a diminué de 50 % au cours des 72 heures suivantes à mesure que la redistribution extravasculaire prenait place. Au bout de 21 à 28 jours, les niveaux de prétraitement ont été atteints. La demi-vie était de 18 à 32 jours et était similaire à celle de l'immunoglobuline native. Au cours des 48 premières heures suivant la perfusion, la concentration dans le LCR a augmenté de 1,5 à 7 fois mais est revenue à la normale en une semaine. La pénétration du SNC peut être attendue chez les patients atteints de méningo-encéphalite virale ou même d'encéphalomyélite car il y aura une rupture de la barrière hémato-encéphalique. Le métabolisme des IgIV a lieu dans les cellules du système réticulo-endothélial où les immunoglobulines et les complexes d'immunoglobulines sont décomposés.

Des études avec Immunorel® chez des sujets sains ont montré que les concentrations sériques maximales se produisent immédiatement après l'injection intraveineuse et sont liées à la dose. Dans les 24 heures, jusqu'à 30 % d'une dose peuvent être éliminés par catabolisme et distribution. Les données concernant la distribution suggèrent que les IgIV se distribuent dans les espaces intravasculaires (60 %) et extravasculaires (40 %). La demi-vie sérique de l'immunoglobuline varie entre 21 et 29 jours.

Réaction associée à l'immunoglobuline intraveineuse : Les réactions à l'immunoglobuline intraveineuse ont tendance à être liées au débit de perfusion et sont plus susceptibles de se produire pendant la première heure de la perfusion. Nous surveillerons régulièrement les signes vitaux et l'état général du patient tout au long de la perfusion. Les types de réactions qui ont été signalés comprennent des douleurs abdominales, des maux de tête, une oppression thoracique, des bouffées vasomotrices ou une pâleur faciale, des sensations de chaleur, une dyspnée, une éruption cutanée non urticarienne, des démangeaisons, une hypotension, des nausées ou des vomissements. Si l'une de ces réactions se développe pendant la perfusion d'IgIV, la perfusion sera temporairement arrêtée jusqu'à ce que l'état du patient s'améliore cliniquement (5 à 10 minutes), puis prudemment recommencé à un rythme plus lent. Certains patients peuvent développer des réactions indésirables retardées aux IgIV telles que nausées, vomissements, douleurs thoraciques, frissons, étourdissements ou jambes douloureuses. Ces effets indésirables surviennent après l'arrêt de la perfusion, mais généralement dans les 24 heures. De véritables réactions d'hypersensibilité aux IgIV telles que l'urticaire, l'œdème de Quincke, le bronchospasme ou l'hypotension surviennent très rarement. Si une réaction anaphylactique se développe après les IgIV, la perfusion sera arrêtée et un traitement institué avec de l'adrénaline, de l'oxygène, des antihistaminiques et des stéroïdes. Une anémie hémolytique et une neutropénie ont été rapportées dans de rares cas en association avec un traitement par IgIV. Des élévations légères et modérées des transaminases sériques (AST, ALT, gamma GT) ont été observées chez un petit nombre de patients ayant reçu des IgIV. Ces changements étaient transitoires et non associés à la transmission de l'hépatite. De rares complications telles qu'un syndrome de méningite aseptique (SMA), une thrombophlébite, un dysfonctionnement rénal et une insuffisance rénale aiguë sont survenues chez des patients recevant des IgIV. Les fonctions hépatique et rénale seront surveillées au cours de l'étude.

Réactions associées à Immunorel™ :

je. Déficit immunitaire primaire : chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience recevant des IgIV à une dose mensuelle de 400 mg/kg de poids corporel, les réactions rapportées ont été des malaises, une sensation d'évanouissement, de la fièvre, des frissons, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une oppression thoracique, une dyspnée et une , mal de dos ou de hanche. Un léger érythème au site de perfusion a également été rapporté dans certains cas.

ii. Purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) : lors du traitement de patients adultes et pédiatriques atteints de PTI à une dose de 400 mg/kg de poids corporel, les réactions systémiques n'ont été observées que chez moins de 3 % des patients. Les autres symptômes, qui étaient tous légers et transitoires, comprennent une oppression thoracique, une sensation de tachycardie et une sensation de brûlure dans la tête. À une dose de 1 000 mg/kg de poids corporel, soit en une dose unique, soit en deux doses sur des jours consécutifs dans le traitement de patients adultes et pédiatriques atteints de PTI. Des effets indésirables n'ont été notés que chez moins de 10 % des patients.

iii. Greffe de moelle osseuse : À une dose de 500 mg/kg de poids corporel 7 jours et deux jours avant la greffe et une fois par semaine jusqu'au jour 90 après la greffe, des effets indésirables ont été signalés chez moins de 7 % des patients. Toutes les réactions ont été classées comme légères, notamment des maux de tête, des bouffées vasomotrices, de la fièvre et un léger mal de dos.

iv. Rénal : Des augmentations de la créatinine et de l'azote uréique du sang (BUN) peuvent être observées dès un à deux jours après une perfusion. L'évolution vers l'oligurie ou l'anurie peut nécessiter une dialyse. Des événements indésirables occasionnels graves ont été signalés après un traitement par IgIV, notamment : insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie tubulaire proximale et néphose osmotique. La correction de la déplétion volémique en utilisant des fluides appropriés avant le début du traitement par IgIV est donc essentielle. La mesure de l'azote uréique sanguin (BUN) et/ou de la créatinine sérique doit être effectuée avant la perfusion initiale d'IgIV et à nouveau à des intervalles appropriés par la suite, avec surveillance de la diurèse.

iv. Général : Les réactions aux IgIV sont liées au débit de perfusion. Très rarement, des réactions anaphylactoïdes peuvent survenir chez des patients sans antécédent de réactions allergiques sévères aux immunoglobulines intramusculaires ou intraveineuses.

Mutagénicité, cancérogénicité et altération de la fertilité : Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec Gamma IV™. Par conséquent, on ne sait pas si les IgIV peuvent nuire au fœtus lorsqu'elles sont administrées à une femme enceinte ou peuvent affecter la capacité de reproduction.

Interactions avec d'autres médicaments : L'interaction des IgIV avec d'autres médicaments n'a pas été établie dans des études appropriées. Les anticorps acquis passivement peuvent interférer avec la réponse aux vaccins vivants atténués. Par conséquent, l'administration de tels vaccins, par ex. la poliomyélite ou la rougeole, sera différé jusqu'à environ six mois après la perfusion d'IgIV. De même, les immunoglobulines ne doivent pas être administrées pendant au moins deux semaines après l'administration d'un vaccin.

Contre-indications : les IgIV sont contre-indiquées chez les personnes connues pour avoir une réponse systémique anaphylactique ou sévère à l'immunoglobuline (humaine). Les personnes présentant des déficits sélectifs en lgA ne doivent pas recevoir de Gamma IV™, car ces personnes peuvent présenter des réactions serveur aux lgA éventuellement présentes.

Avertissements de sécurité : Le produit ne doit pas être utilisé s'il est trouble. Les solutions qui ont été congelées ne doivent pas être utilisées. Une fois ouverts, même s'ils ne sont que partiellement utilisés, les flacons doivent être jetés. Les IgIV doivent être administrées uniquement par voie intraveineuse car les voies intramusculaire et sous-cutanée n'ont pas été évaluées.

Posologie et mode d'administration : en général, il est recommandé d'administrer les IgIV seules à un débit initial de 0,01 à 0,02 ml/kg de poids corporel/minute pendant 30 minutes. Si elles sont bien tolérées, le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à un maximum de 0,08 ml/minute. kg de poids corporel/minute. Il est recommandé d'administrer les IgIV par une tubulure séparée sans les mélanger avec d'autres fluides intraveineux ou médicaments que les patients pourraient recevoir. L'IgIV n'est pas compatible avec une solution saline. La dilution si nécessaire, IVIG peut être diluée avec du dextrose à 5% dans de l'eau.