갑상선 이형성으로 인한 선천성 갑상선기능저하증의 임상 및 유전적 분석 (HYPOTYGEN)

선천성 갑상선기능저하증(CH)은 신생아 3500명당 1명꼴로 발생하는 희귀질환입니다. 이 상태는 프랑스에서 1970년대 후반부터 일관되게 감지되었으며, 이로 인해 이러한 아동의 조기 치료와 지적 성장 및 예후의 상당한 개선이 가능해졌습니다. 그러나 신경 발달 장애는 사례의 10-15%에서 지속됩니다. 거의 10%의 사례에서 더 많은 관련 병리가 보고되었습니다. 이러한 관찰은 대부분의 경우 잘 이해되지 않습니다. HC의 가족 특성은 이제 잘 받아들여지고 이제 12개의 유전자가 관련됩니다. 그러나 대부분의 경우(HC는 요오드 조직 장애로 인한 것이 아님) 환자 수(5-10%)에 비해 돌연변이가 거의 발견되지 않아 다른 유전자의 관련이 있음을 시사합니다. 유전자 중 일부는 그러한 특정 증후군 형태에 연루되어 있지만 많은 병리학적 연관성은 설명되지 않은 상태로 남아 있습니다. 또한, 유전적 HC에 대한 보다 완전한 설명은 병인에 대한 더 나은 이해를 가능하게 하여 가족 재발의 위험(자녀의 부모가 자주 묻는 질문) 및 두 번째로 동반 질환의 존재를 공유합니다.

주요 목표: 임상적, 생물학적 및 방사선학적(표현형 분석)뿐만 아니라 유전자형/표현형 상관관계를 확립하기 위한 유전적 수준에서 HC(요오드 조직 장애로 인한 것이 아님)를 가진 인구를 설명합니다.

보조 목표:

1. HC 환자의 기형 및/또는 병리학적 연관성의 빈도를 연구합니다.
2. 조기 치료가 어린이의 예후를 개선할 수 있는 증후군 형태의 환자 그룹을 식별합니다.
3. 병리학에 관여하는 것으로 알려진 유전자의 돌연변이를 찾기 위해
4. 관련된 새로운 유전자좌 및/또는 유전자를 찾기 위해
5. HC 사례 전에 채택할 최적의 유전 전략을 결정합니다.

포함 기준:

- 환자: 신생아(0-27일) 또는 유아(28일-23개월), 또는 선천성 갑상선 기능 저하증이 있는 어린이 또는 성인(즉, 여과지 TSH > 15 mU/ml 및/또는 혈청 TSH> 10 mU/ml) 연령, 성별, 체중 및 크기에 관계없이 생후 첫 달에 진단됨.

표준에서 혈중 유리 갑상선 호르몬(FT3 및 FT4) 수치가 있는 피험자는 무증상 갑상선 기능 저하증이 있는 것으로 설명됩니다.

L-티록신 치료가 재발 없이 중단된 경우(즉, 다른 대조군에서 항상 TSH <5 mU/ml인 경우) 중단 연령에 관계없이 갑상선 기능 저하증을 일시적이라고 합니다.

• 촉진 또는 초음파 검사에 의한 초기 또는 신생아 갑상선종 없음
• 과염소산염 검사 음성
• 어린이 및/또는 어머니의 갑상선에 대한 자가 면역 없음(항체 및/또는 티로글로불린의 항티로페록시다제 존재로 정의됨)
• 환자 또는 그의 법적 대리인의 무료 사전 동의서 서명
• 사회보장제도에 가입하거나 누리는 것

비포함 기준:

• 소아 및/또는 어머니 마커에서 항갑상선 자가면역의 존재(항체 및/또는 티로글로불린의 항갑상선과산화효소 존재)
• 신생아 촉진 또는 초음파 검사에 의한 갑상선종
• 양성 과염소산염 테스트(예: 과염소산염 2회 주입 시 요오드율 > 10% 감소)

제외 기준:

본국으로 귀국한 외국 출신 환자는 요청된 추가 검사 수행을 따르지 못하거나 거부하는 경우에도 연구에서 제외됩니다.

• 치료 중에 수행되지만 일반적으로 치료 범위 내에서 수행되지 않는 경우 검색 범위 내에서 수행되는 행위/건강 검진:
• 초음파 갑상선
• 갑상선 신티그래피
• 갑상선 기능에 대한 데이터: FT3, FT4 및 TSH 혈장 최종 혈액 검사 및 현재 치료의 최소값(L-T4 용량)
• 현재 교육(또는 직업) 및 정신 운동 발달 수준에 대한 데이터를 Denver 척도로 설정
• 데이터 관련 질병: 심초음파 및/또는 심장 질환 및 신장의 존재 및/또는 신장 질환의 초음파 존재
• 임상연구자 유전학자 센터에서 수행하는 임상 검사.
• 표준핵형
• 특정 유전자 분석: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; 모든 환자의 혈액 샘플에 대한 PAX8, TSHR 및 Nkx2.5(EDTA 혈액 10ml)

• 새로운 유전자 탐색

  1. 혈족 가족의 경우, 게놈 전체 연구는 영향을 받는 구성원이 공유하는 동형접합 영역(또는 동형접합 매핑 자동접합 매핑)을 찾을 것입니다.

     (10mL EDTA의 관련 1도 혈액 샘플에서)

  2. 유전자 또는 좌위의 수 변이(CNV)를 찾는 HC와 관련된 하나 이상의 질병이 있는 환자의 경우.

환자에게서 이상이 발견되면 두 부모의 혈액 샘플 10ml EDTA에서 CNV 변이를 검색하여 유전된 CNV를 제외합니다.

내분비학자 및/또는 프랑스 소아과 의사가 뒤따르는 HC 환자 350명. 대부분의 환자는 INSERM U845(Necker Hospital, Paris)에서 10년 이상 된 데이터베이스에서 확인되었습니다.

계획된 테스트 기간: 42개월 포함된 시간: 18개월 추적 기간: 2년 환자는 필요한 추가 테스트 및/또는 추가 유전 연구를 위한 새로운 혈액 샘플을 수행하기 위해 언제든지 계약에 대해 연락할 수 있습니다.

다국적 단면 연구 1차에서는 환자의 표현형을 정확하게 기술하고, 2차에서는 유전적 원인을 찾는다. 이것은 실험실 연구 센터 U845(biocollection DC-2008-596, Faculty Necker, Paris)에 설립된 프랑스의 한 국립 은행에서 그들 대다수를 위해 이미 수집된 DNA의 존재에 의해 촉진될 것입니다.

기본 끝점:

• 선천성 갑상샘기능저하증의 병인 유형: 무갑상선증, ectopia, hemiagnésie, 정상적인 모양과 크기 대신 저형성선
• 세포유전학적 이상의 존재 및 유형 및/또는 HC와 관련된 병리의 유전적 존재 및 유형
• 신경심리학적 이상(정신운동 발달 지연 포함)의 존재

보조 끝점:

이 장에서는 정신 운동 지체를 유발할 수 있는 모든 요소를 ​​고려할 것입니다(3).

• 갑상선기능저하증의 시간관리
• 갑상선기능저하증 치료의 최적화: TSH 및 T4의 정상화 지연, 추적관찰 중 TSH > 15 mU/ml의 수, 유착
• 초기 합병증 및/또는 신생아의 존재

통계 분석에는 다음과 같은 주요 장이 포함됩니다.

• 모집단에 대한 설명(기억상실 데이터, 임상, 진단 시 호르몬 상태 및 후속 영상 데이터).
• 정신 운동 발달의 결정 요인 분석(2차 결과 기준 참조).
• 유전자 연구 데이터(돌연변이 유전자의 유형 및 돌연변이의 특성 또는 결실 또는 중복의 유전적 위치) 환자의 돌연변이와 표현형 사이에서 관찰된 연관성 분석은 다른 그룹의 유전자형 빈도를 비교하는 방법으로 수행됩니다. 대상(피셔 정확 검정에 의해 필요한 경우 카이제곱 검정 또는 Pearson 2).

각 이벤트의 발생 위험과 관련된 위험 비율은 95%의 신뢰 구간으로 추정됩니다. 서로 다른 돌연변이 간의 이벤트 비교는 로그 순위 테스트를 사용하여 테스트됩니다. 모든 테스트는 양측성이며 p<0.05의 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

42개월 후, 이 연구는 선천성 갑상선기능저하증(요오드 조직화 장애 제외) 환자의 많은 비율에서 원인 유전자를 식별하여 유전자형-표현형 상관관계를 확립하고 환자와 그들의 가족들. 관련 질병의 빈도 및 유전적 설명에 대한 연구는 또한 갑상선 기능 저하증과 관련된 다른 나중에 예측 가능하고 잠재적으로 부정적인 영향으로부터 조기 치료(아마도 "예방")에 대한 권장 사항을 제공할 것입니다.