Análisis clínico y genético en el hipotiroidismo congénito por disgenesia tiroidea. (HYPOTYGEN)

El hipotiroidismo congénito (HC) es una enfermedad rara que afecta a 1 de cada 3500 recién nacidos. Esta condición se detecta de manera constante desde finales de la década de 1970 en Francia, lo que ha permitido una atención temprana y una mejora significativa de la estatura intelectual y el pronóstico de estos niños. Sin embargo, los trastornos del neurodesarrollo persisten en un 10-15% de los casos. Se han descrito más patologías asociadas en casi un 10% de los casos. Estas observaciones son en la mayoría de los casos mal entendidas. La naturaleza familiar de la HC ahora está bien aceptada y ahora hay una docena de genes involucrados. Sin embargo, en la mayoría de los casos (HC no debido a un trastorno de la organificación del yodo), se han encontrado pocas mutaciones en relación con el número de pacientes (5-10%), lo que sugiere la participación de otros genes. Algunos de los genes se han implicado en estas formas sindrómicas específicas, pero muchas asociaciones patológicas siguen sin explicarse. Asimismo, una elucidación más completa de la HC genética permitiría comprender mejor su etiología y así compartir el riesgo de recurrencia familiar (frecuentemente preguntado por los padres de los niños con dudas) y en segundo lugar la presencia de comorbilidades.

Objetivo principal: Describir la población con HC (no por un trastorno de la organificación del yodo) no solo a nivel clínico, biológico y radiológico (análisis fenotípico) sino también a nivel genético para establecer una correlación genotipo/fenotipo.

Objetivos secundarios:

1. estudiar la frecuencia de malformaciones y/o asociaciones patológicas en pacientes con HC
2. identificar grupos de pacientes con formas sindrómicas en los que el tratamiento precoz puede mejorar el pronóstico de los niños
3. para buscar mutaciones en genes que se sabe que están involucrados en la patología
4. para buscar nuevos loci y/o genes implicados
5. determinar la estrategia genética óptima a adoptar ante un caso de HC.

Criterios de inclusión:

- Paciente: Recién nacido (0-27 días) o lactante (28 días-23 meses), o niño o adulto con hipotiroidismo congénito (es decir con un papel filtro TSH > 15 mU/ml y/o un suero TSH > 10 mU/ml) diagnosticados en los primeros meses de vida, independientemente de la edad, sexo, peso y talla.

Los sujetos con niveles sanguíneos de hormonas tiroideas libres (FT3 y FT4) en los estándares se describen como hipotiroidismo subclínico.

Si se ha suspendido el tratamiento con L-tiroxina sin recaídas (es decir, siempre con una TSH < 5 mU/ml con diferentes controles), se denomina hipotiroidismo transitorio, sea cual sea la edad de suspensión.

• Ausencia de bocio anterior o neonatal por palpación o ecografía
• prueba de perclorato negativa (es decir, tasa de salazón de yodo <10% a las 2 horas de la inyección del perclorato) cuando la glándula tiroides está en su lugar
• Ausencia de autoinmunidad contra la tiroides en niños y/o en su madre (definida por una presencia de anticuerpos antitiroperoxidasa y/o tiroglobulina)
• Firma de consentimiento libre e informado por parte del paciente o su representante legal
• Afiliarse o disfrutar de un sistema de seguridad social

Criterios de no inclusión:

• Presencia de autoinmunidad antitiroidea en niños y/o marcadores maternos (presencia de anticuerpos antitiroperoxidasa y/o tiroglobulina)
• Bocio por palpación neonatal o exámenes de ultrasonido
• prueba de perclorato positiva (es decir, disminución de la tasa de yodo> 10% en 2 inyección de perclorato)

Criterio de exclusión:

Serán excluidos del estudio los pacientes de origen extranjero que regresen a su país, incluso aquellos que se pierdan de seguimiento o se nieguen a realizar las pruebas adicionales solicitadas.

• Actos/exámenes médicos realizados en el cuidado pero generalmente dentro del alcance de la búsqueda si no se realizan en el cuidado:
• ultrasonido de tiroides
• Gammagrafía de tiroides
• Datos de función tiroidea: valores mínimos de FT3, FT4 y TSH en plasma último análisis de sangre y tratamiento actual (dosis de L-T4)
• Datos sobre la educación actual (u ocupación) y el nivel de desarrollo psicomotor establecidos por la escala de Denver
• Datos de enfermedades asociadas: ecocardiografía y/o existencia de enfermedad cardiaca y riñón y/o ecografía existencia de enfermedad renal
• Examen clínico realizado por el médico investigador genetista del centro.
• cariotipo estándar
• Análisis Genético Específico: TTF1/Nkx2.1; ZORRO/TTF2; PAX8, TSHR y Nkx2.5 en muestra de sangre para todos los pacientes (10 ml de sangre con EDTA)

• Búsqueda de nuevos genes

  1. casos de familias consanguíneas, un estudio de todo el genoma buscará regiones homocigóticas compartidas por los miembros afectados (o mapeo de homocigosis mapeo autocigoto).

     (en muestra de sangre de primer grado relacionada de 10 ml de EDTA)

  2. para pacientes con una o más enfermedades asociadas a HC, que buscan una variación numérica (CNV) de un gen o locus.

Si se encuentra una anomalía en el paciente, las muestras de sangre de los dos padres en 10 ml de EDTA buscan la variación de la CNV para excluir las CNV heredadas.

350 pacientes con HC seguidos por endocrinólogos y/o pediatras franceses. Tenga en cuenta que la mayoría de los pacientes se ha identificado en la base de datos de más de 10 años en el INSERM U845 (Necker Hospital, París).

Duración prevista de la prueba: 42 meses Inclusiones temporales: 18 meses Duración del seguimiento: 2 años El paciente podrá ser contactado con el acuerdo en cualquier momento para realizar las pruebas adicionales requeridas y/o una nueva muestra de sangre para un estudio genético posterior.

Estudio transversal multinacional En un primer periodo describirá con precisión fenotípicamente a los pacientes y en un 2º periodo encontrará una causa genética. Esto se verá facilitado por la presencia de ADN ya recolectado para la mayoría de ellos en un banco nacional en Francia, establecido en el centro de investigación de laboratorio U845 (biocolección DC-2008-596, Facultad Necker, París)

Variable principal:

• Tipo etiológico de hipotiroidismo congénito: athyrose, ectopia, hemiagnésie, glándula hipoplásica en lugar de forma y tamaño normal
• Presencia y tipo de anomalías citogenéticas y/o genéticamente presencia y tipo de patología asociada a HC
• Presencia de anomalías neuropsicológicas (incluyendo retraso en el desarrollo psicomotor)

Puntos finales secundarios:

Se considerarán en este capítulo todos los elementos que pueden causar retraso psicomotor (3):

• Manejo del tiempo del hipotiroidismo
• Optimización del tratamiento del hipotiroidismo: retrasar la normalización de TSH y T4, número de TSH > 15 mU/ml durante el seguimiento, adherencia
• La presencia de una complicación anterior y/o neonatal

El análisis estadístico incluirá los siguientes capítulos principales:

• Descripción de la población (datos anamnésicos, clínicos, estado hormonal al diagnóstico y datos de imagen al seguimiento).
• Análisis de los determinantes del desarrollo psicomotor (ver criterio resultado secundario).
• Datos del estudio genético (tipo de gen mutado y naturaleza de la mutación o localización genética de una deleción o duplicación) Se realizará un análisis de la asociación observada entre mutaciones y fenotipos de pacientes mediante los métodos de comparación de frecuencias genotípicas en diferentes grupos de sujetos (prueba chi-cuadrado o Pearson 2 si es necesario por la prueba exacta de Fisher).

Las razones de riesgo asociadas al riesgo de ocurrencia de cada evento se estimarán con intervalos de confianza al 95%. Las comparaciones de eventos entre diferentes mutaciones se probarán mediante la prueba de rango logarítmico. Todas las pruebas serán bilaterales y un valor de p < 0,05 se considera estadísticamente significativo.

Después de 42 meses, el estudio identificará los genes responsables en una gran proporción de pacientes con hipotiroidismo congénito (excluidos los trastornos de la organificación del yodo), establecerá una correlación genotipo-fenotipo y propondrá un cribado genético precoz (mediante cribado neonatal sistemático) a los pacientes y sus familias El estudio de la frecuencia de enfermedades asociadas y la elucidación genética también proporcionará recomendaciones para el tratamiento precoz (posiblemente "preventivo") de otras repercusiones posteriores previsibles y potencialmente negativas asociadas al hipotiroidismo