Análise Clínica e Genética no Hipotireoidismo Congênito Devido à Disgenesia Tireoidiana. (HYPOTYGEN)

O hipotireoidismo congênito (HC) é uma doença rara que afeta 1 em cada 3.500 recém-nascidos. Essa condição é detectada de forma consistente desde o final da década de 1970 na França, o que permitiu o atendimento precoce e uma melhora significativa da estatura intelectual e do prognóstico dessas crianças. No entanto, os distúrbios do neurodesenvolvimento persistem em 10-15% dos casos. Mais patologias associadas foram relatadas em cerca de 10% dos casos. Essas observações são, na maioria dos casos, mal compreendidas. A natureza familiar do HC agora é bem aceita e uma dúzia de genes está envolvida. No entanto, na maioria dos casos (HC não devido a um distúrbio de organificação do iodo), poucas mutações foram encontradas em relação ao número de pacientes (5-10%), sugerindo o envolvimento de outros genes. Alguns dos genes foram implicados em tais formas sindrômicas específicas, mas muitas associações patológicas permanecem inexplicáveis. Além disso, uma elucidação mais completa da CH genética permite uma melhor compreensão de sua etiologia e, assim, compartilhar o risco de recorrência familiar (frequentemente questionado por pais de crianças com dúvidas) e, em segundo lugar, a presença de comorbidades.

Objectivo principal: Descrever a população com HC (não devido a um distúrbio da organificação do iodo) não só a nível clínico, biológico e radiológico (análise fenotípica), mas também a nível genético para estabelecer uma correlação genótipo/fenótipo.

Objetivos secundários:

1. estudar a frequência de malformações e/ou associações patológicas em pacientes com HC
2. identificar grupos de pacientes com formas sindrômicas nos quais o tratamento precoce pode melhorar o prognóstico das crianças
3. para procurar mutações em genes conhecidos por estarem envolvidos na patologia
4. para procurar novos loci e/ou genes envolvidos
5. determinar a estratégia genética ótima a ser adotada diante de um caso de HC.

Critério de inclusão:

- Paciente: Recém-nascido (0-27 dias) ou lactente (28 dias-23 meses), ou criança ou adulto com hipotireoidismo congênito (ou seja, com TSH de papel filtro > 15 mU/ml e/ou TSH sérico> 10 mU/ml) diagnosticados nos primeiros meses de vida, independentemente da idade, sexo, peso e tamanho.

Indivíduos com níveis sanguíneos de hormônios tireoidianos livres (FT3 e FT4) nos padrões são descritos como tendo hipotireoidismo subclínico.

Se o tratamento com L-tiroxina foi interrompido sem recaída (ou seja, sempre com TSH < 5 mU / ml com diferentes controles), o hipotireoidismo é chamado de transitório, qualquer que seja a idade de interrupção.

• Nenhum bócio precoce ou neonatal por palpação ou exames de ultrassom
• teste de perclorato negativo (ou seja, taxa de salga de iodo <10% 2 horas após a injeção do perclorato) quando a glândula tireoide está no lugar
• Ausência de auto-imunidade contra tireoide em crianças e/ou em sua mãe (definida pela presença de anticorpos antitireoperoxidase e/ou tireoglobulina)
• Assinatura do consentimento livre e esclarecido pelo paciente ou seu representante legal
• Filiado ou usufruindo de um sistema de segurança social

Critérios de não inclusão:

• Presença de marcadores de autoimunidade antitireoidiana na criança e/ou na mãe (presença de anticorpos antitireoperoxidase e/ou tireoglobulina)
• Bócio por palpação neonatal ou exames ultrassonográficos
• teste de perclorato positivo (ou seja, diminuição da taxa de iodo > 10% em 2 injeções de perclorato)

Critério de exclusão:

Serão excluídos do estudo os pacientes de origem estrangeira que retornarem ao seu país, mesmo aqueles que se perderem no seguimento ou se recusarem a realizar os exames complementares solicitados.

• Atos/exames médicos realizados no cuidado, mas geralmente no âmbito da pesquisa, se não forem feitos no cuidado:
• ultrassom tireóide
• cintilografia de tireoide
• Dados da função tireoidiana: valores mínimos de FT3, FT4 e TSH plasma último exame de sangue e tratamento atual (dose de L-T4)
• Dados sobre a educação atual (ou ocupação) e nível de desenvolvimento psicomotor estabelecido pela escala de Denver
• Dados de doenças associadas: ecocardiografia e/ou existência de doença cardíaca e renal e/ou ecografia existência de doença renal
• Exame clínico realizado pelo investigador clínico geneticista do centro.
• cariótipo padrão
• Análise Genética Específica: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR e Nkx2.5 na amostra de sangue para todos os pacientes (10 ml de sangue EDTA)

• Procurar novos genes

  1. casos de famílias consanguíneas, um estudo de todo o genoma procurará regiões homozigóticas compartilhadas por membros afetados (ou mapeamento de homozigose autozigoto).

     (em amostra de sangue de primeiro grau relacionada de 10 mL de EDTA)

  2. para pacientes com uma ou mais doenças associadas à CH, buscando uma variação numérica (CNV) de um gene ou locus.

Se for encontrada anormalidade no paciente, amostras de sangue de dois pais 10 ml de EDTA pesquisam variação de CNV para excluir CNVs hereditárias.

350 pacientes com HC acompanhados por endocrinologistas e/ou pediatras franceses. Observe que a maioria dos pacientes foi identificada no banco de dados de mais de 10 anos no INSERM U845 (Necker Hospital, Paris).

Duração prevista do teste: 42 meses Inclusões de tempo: 18 meses Duração do acompanhamento: 2 anos O paciente poderá ser contatado com o consentimento a qualquer momento para a realização de exames complementares necessários e/ou uma nova amostra de sangue para posterior estudo genético.

Estudo transversal multinacional Em um primeiro período, irá descrever com precisão os pacientes fenotipicamente e em um 2º período, encontrar uma causa genética. Isso será facilitado pela presença de DNA já coletado para a maioria deles em um banco nacional na França, estabelecido no centro de pesquisa laboratorial U845 (biocoleção DC-2008-596, Faculdade Necker, Paris)

Ponto final primário:

• Tipo etiológico do hipotireoidismo congênito: atireose, ectopia, hemiagnésia, glândula hipoplásica em lugar de forma e tamanho normais
• Presença e tipo de anormalidades citogenéticas e/ou geneticamente presença e tipo de patologia associada à HC
• Presença de anormalidades neuropsicológicas (incluindo atraso no desenvolvimento psicomotor)

Pontos de extremidade secundários:

Serão considerados neste capítulo todos os elementos que podem causar retardo psicomotor (3):

• Gerenciamento de tempo do hipotireoidismo
• Otimização do tratamento do hipotireoidismo: retardo na normalização do TSH e T4, número de TSH > 15 mU/ml durante o seguimento, adesão
• A presença de uma complicação anterior e/ou neonatal

A análise estatística incluirá os seguintes capítulos principais:

• Descrição da população (dados anamnésicos, clínicos, estado hormonal no momento do diagnóstico e dados de imagem de acompanhamento).
• Análise dos determinantes do desenvolvimento psicomotor (ver critério resultado secundário).
• Dados do estudo genético (tipo de gene mutado e natureza da mutação ou localização genética de uma deleção ou duplicação) indivíduos (teste qui-quadrado ou Pearson 2 se necessário pelo teste exato de Fisher).

As razões de perigo associadas ao risco de ocorrência de cada evento serão estimadas com intervalos de confiança de 95%. Comparações de eventos entre diferentes mutações serão testadas usando o teste de log-rank. Todos os testes serão bilaterais e um valor de p < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

Após 42 meses, o estudo identificará os genes responsáveis ​​em grande parte dos pacientes com hipotireoidismo congênito (excluindo os distúrbios de organificação do iodo), estabelecerá uma correlação genótipo-fenótipo e proporá uma triagem genética precoce (através da triagem neonatal sistemática) aos pacientes e seus famílias. O estudo da frequência de doenças associadas e a elucidação genética também fornecerão recomendações para o tratamento precoce (possivelmente "preventivo") de outras repercussões posteriores previsíveis e potencialmente negativas associadas ao hipotireoidismo