Analiza kliniczna i genetyczna we wrodzonej niedoczynności tarczycy spowodowanej dysgenezją tarczycy. (HYPOTYGEN)

Wrodzona niedoczynność tarczycy (CH) jest rzadką chorobą, która dotyka 1 na 3500 noworodków. Stan ten jest wykrywany konsekwentnie od końca lat 70. XX wieku we Francji, co umożliwiło wczesną opiekę i znaczną poprawę stanu intelektualnego i rokowania tych dzieci. Jednak zaburzenia neurorozwojowe utrzymują się w 10-15% przypadków. W prawie 10% przypadków zgłoszono więcej powiązanych patologii. Obserwacje te są w większości przypadków słabo poznane. Rodzinny charakter HC jest obecnie dobrze akceptowany i obejmuje teraz tuzin genów. Jednak w większości przypadków (HC niezwiązanych z zaburzeniem organizacji jodu) stwierdzono niewiele mutacji w stosunku do liczby pacjentów (5-10%), co sugeruje udział innych genów. Niektóre geny są zaangażowane w takie specyficzne formy syndromiczne, ale wiele patologicznych powiązań pozostaje niewyjaśnionych. Ponadto pełniejsze poznanie genetycznego HC umożliwia lepsze zrozumienie jego etiologii, a tym samym wspólne ryzyko wznowy rodzinnej (często zadawane przez rodziców dzieci z pytaniami), a po drugie obecność chorób współistniejących.

Cel główny: Opisanie populacji z HC (niez powodu zaburzeń organizacji jodu) nie tylko na poziomie klinicznym, biologicznym i radiologicznym (analiza fenotypowa), ale także genetycznym w celu ustalenia korelacji genotyp/fenotyp.

Cele drugorzędne:

1. zbadanie częstości wad rozwojowych i/lub patologicznych skojarzeń u pacjentów z HC
2. zidentyfikować grupy pacjentów z postaciami zespołowymi, u których wczesne leczenie może poprawić rokowanie u dzieci
3. poszukiwanie mutacji w genach, o których wiadomo, że biorą udział w patologii
4. w celu poszukiwania nowych zaangażowanych loci i/lub genów
5. w celu określenia optymalnej strategii genetycznej do przyjęcia przed przypadkiem HC.

Kryteria przyjęcia:

- Pacjent: Noworodek (0-27 dni) lub niemowlę (28 dni-23 miesiące) lub dziecko lub dorosły z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (czyli z bibułą TSH > 15 mU/ml i/lub TSH w surowicy> 10 mU/ml) diagnozowane w pierwszych miesiącach życia, niezależnie od wieku, płci, wagi i rozmiaru.

Osoby z poziomem wolnych hormonów tarczycy we krwi (FT3 i FT4) w standardach są opisywane jako mające subkliniczną niedoczynność tarczycy.

Jeśli leczenie L-tyroksyną zostało przerwane bez nawrotu (to znaczy zawsze z TSH <5 mU / ml z różnymi kontrolami), niedoczynność tarczycy nazywana jest przemijającą, niezależnie od wieku odstawienia.

• Brak wcześniejszego lub noworodkowego wola w badaniu palpacyjnym lub ultrasonograficznym
• ujemny wynik testu nadchloranowego (tj. stopień wysalania jodem <10% po 2 godzinach od wstrzyknięcia nadchloranu), gdy tarczyca jest w miejscu
• Brak samoodporności na tarczycę u dzieci i/lub u matki (zdefiniowany przez obecność przeciwciał przeciw tyreoperoksydazie i/lub tyreoglobulinie)
• Podpis dobrowolnej i świadomej zgody pacjenta lub jego przedstawiciela ustawowego
• Zrzeszony lub korzystający z systemu zabezpieczenia społecznego

Kryteria niewłączenia:

• Obecność autoimmunizacji przeciwtarczycowej u dzieci i/lub markerów matczynych (obecność przeciwciał antytyroperoksydazowych i/lub tyreoglobuliny)
• Wole na podstawie badania palpacyjnego lub ultrasonograficznego noworodka
• pozytywny test nadchloranowy (tj. obniżona dawka jodu > 10% przy 2 iniekcjach nadchloranu)

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci obcego pochodzenia, którzy wrócili do swojego kraju, zostaną wykluczeni z badania, nawet ci, których nie będzie można śledzić lub odmówią wykonania wymaganych dodatkowych badań.

• Czynności/badania lekarskie przeprowadzane w opiece, ale zazwyczaj w ramach przeszukania, jeśli nie w opiece:
• USG tarczycy
• Scyntygrafia tarczycy
• Dane dotyczące funkcji tarczycy: minimalne wartości FT3, FT4 i TSH w osoczu z ostatniego badania krwi i aktualnego leczenia (dawka L-T4)
• Dane dotyczące aktualnego wykształcenia (lub wykonywanego zawodu) oraz poziomu rozwoju psychomotorycznego ustalonego na podstawie skali Denver
• Dane związane z chorobami: echokardiografia i / lub istnienie choroby serca i nerek i / lub USG istnienie choroby nerek
• Badanie kliniczne przeprowadzone przez klinicystę, badacza, genetyka.
• Standardowy kariotyp
• Specyficzna analiza genetyczna: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR i Nkx2,5 w próbce krwi dla wszystkich pacjentów (10 ml krwi EDTA)

• Szukaj nowych genów

  1. przypadkach rodzin spokrewnionych badanie całego genomu będzie poszukiwać regionów homozygotycznych wspólnych dla dotkniętych członków (lub mapowanie homozygotyczności mapowanie autozygoty).

     (w powiązanej próbce krwi pierwszego stopnia zawierającej 10 ml EDTA)

  2. dla pacjentów z jedną lub kilkoma chorobami związanymi z HC, poszukujących odmiany numerycznej (CNV) genu lub locus.

Jeśli u pacjenta wykryto nieprawidłowość, próbki krwi dwojga rodziców 10 ml EDTA wyszukaj zmienność CNV, aby wykluczyć odziedziczone CNV.

350 pacjentów z HC, a następnie endokrynologów i/lub francuskich pediatrów. Należy zauważyć, że większość pacjentów została zidentyfikowana w bazie danych od ponad 10 lat w INSERM U845 (szpital Necker, Paryż).

Planowany czas trwania badania: 42 miesiące Włączenia czasowe: 18 miesięcy Czas trwania obserwacji: 2 lata Z pacjentem można w każdej chwili skontaktować się w celu wyrażenia zgody na wykonanie dodatkowych wymaganych badań i/lub pobranie nowej próbki krwi do dalszych badań genetycznych.

Wielonarodowe badanie przekrojowe W pierwszym okresie dokładnie opisze fenotypowo pacjentów, aw drugim okresie znajdzie przyczynę genetyczną. Ułatwi to obecność DNA już pobranego dla większości z nich w jednym banku narodowym we Francji, założonym w laboratoryjnym centrum badawczym U845 (biocollection DC-2008-596, Wydział Necker, Paryż)

Główny punkt końcowy:

• Typ etiologiczny wrodzonej niedoczynności tarczycy: atyroza, ektopia, hemiagnésie, niedorozwój gruczołu w miejscu prawidłowego kształtu i wielkości
• Obecność i rodzaj nieprawidłowości cytogenetycznych i/lub genetycznie obecność i rodzaj patologii związanej z HC
• Obecność zaburzeń neuropsychologicznych (w tym opóźniony rozwój psychomotoryczny)

Drugorzędowe punkty końcowe:

W tym rozdziale zostaną rozważone wszystkie elementy, które mogą powodować opóźnienie psychoruchowe (3):

• Zarządzanie czasem niedoczynności tarczycy
• Optymalizacja leczenia niedoczynności tarczycy: opóźnienie normalizacji TSH i T4, liczba TSH > 15 mU/ml w okresie obserwacji, adherence
• Obecność wcześniejszego powikłania i / lub noworodka

Analiza statystyczna obejmie następujące główne rozdziały:

• Opis populacji (dane anamnestyczne, stan kliniczny, hormonalny w chwili rozpoznania i dane z badań obrazowych).
• Analiza uwarunkowań rozwoju psychomotorycznego (patrz kryterium wynik wtórny).
• Dane z badania genetycznego (rodzaj zmutowanego genu i charakter mutacji lub genetyczna lokalizacja delecji lub duplikacji) Analiza obserwowanego związku mutacji z fenotypami pacjentów zostanie przeprowadzona metodami porównania częstości genotypów w różnych grupach badanych (test chi-kwadrat lub Pearsona 2, jeśli to konieczne, dokładny test Fishera).

Współczynniki ryzyka związane z ryzykiem wystąpienia każdego zdarzenia zostaną oszacowane z przedziałami ufności na poziomie 95%. Porównania zdarzeń między różnymi mutacjami zostaną przetestowane przy użyciu testu log-rank. Wszystkie testy będą dwustronne, a wartość p <0,05 uważa się za istotną statystycznie.

Po 42 miesiącach badania pozwolą zidentyfikować odpowiedzialne geny u dużej części pacjentów z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (z wyłączeniem zaburzeń organizacji jodu), ustalić korelację genotyp-fenotyp i zaproponować wczesne genetyczne badania przesiewowe (poprzez systematyczne badania przesiewowe noworodków) pacjentom i ich rodziny. Badanie częstości współistniejących chorób i wyjaśnienie genetyczne dostarczy również zaleceń dotyczących wczesnego leczenia (być może „zapobiegawczego”) przed innymi późniejszymi przewidywalnymi i potencjalnie negatywnymi reperkusjami związanymi z niedoczynnością tarczycy