Klinická a genetická analýza vrozené hypotyreózy v důsledku dysgeneze štítné žlázy. (HYPOTYGEN)

Vrozená hypotyreóza (CH) je vzácné onemocnění, které postihuje 1 z 3 500 novorozenců. Tento stav je důsledně detekován od konce 70. let 20. století ve Francii, což umožnilo ranou péči a výrazné zlepšení intelektového stavu a prognózy těchto dětí. Nervové vývojové poruchy však přetrvávají v 10–15 % případů. Více přidružených patologií bylo hlášeno v téměř 10 % případů. Tato pozorování jsou ve většině případů špatně pochopena. Rodinná povaha HC je nyní dobře přijímána a je nyní zapojeno tucet genů. Ve většině případů (HC ne kvůli poruše organizace jódu) však bylo v poměru k počtu pacientů nalezeno málo mutací (5-10 %), což naznačuje zapojení jiných genů. Některé z genů se podílejí na těchto specifických syndromických formách, ale mnoho patologických asociací zůstává nevysvětleno. Také úplnější objasnění genetické HC umožňuje lépe porozumět její etiologii a sdílet tak riziko familiární recidivy (často kladené dotazy rodičů dětí) a za druhé přítomnost komorbidit.

Hlavní cíl: Popsat populaci s HC (ne v důsledku poruchy organizace jódu) nejen na klinické, biologické a radiologické (fenotypová analýza), ale také na genetické úrovni, aby se stanovila korelace genotyp/fenotyp.

Sekundární cíle:

1. studovat frekvenci malformací a/nebo patologických asociací u pacientů s HC
2. identifikovat skupiny pacientů se syndromickými formami, u kterých včasná léčba může zlepšit prognózu dětí
3. hledat mutace v genech, o kterých je známo, že se podílejí na patologii
4. k hledání nových lokusů a/nebo zahrnutých genů
5. určit optimální genetickou strategii, kterou je třeba přijmout před případem HC.

Kritéria pro zařazení:

- Pacient: Novorozenec (0-27 dní) nebo kojenec (28 dní-23 měsíců), nebo dítě nebo dospělý s vrozenou hypotyreózou (tj. s filtračním papírkem TSH > 15 mU / ml a / nebo TSH v séru> 10 mU / ml) diagnostikovaná v prvních měsících života bez ohledu na věk, pohlaví, váhu a velikost.

Subjekty s krevními hladinami volných hormonů štítné žlázy (FT3 a FT4) ve standardech jsou popsány jako subjekty trpící subklinickou hypotyreózou.

Pokud byla léčba L-tyroxinem ukončena bez relapsu (tj. vždy s TSH <5 mU/ml s různými kontrolami), hypotyreóza se nazývá přechodná, bez ohledu na věk přerušení.

• Žádná dřívější nebo novorozenecká struma palpačním nebo ultrazvukovým vyšetřením
• negativní chloristanový test (tj. míra solení jódu <10 % za 2 hodiny po injekci chloristanu), když je štítná žláza na svém místě
• Žádná vlastní imunita proti štítné žláze u dětí a/nebo matky (definovaná přítomností protilátek proti štítné žláze a/nebo tyreoglobulinu)
• Podpis svobodného a informovaného souhlasu pacientem nebo jeho zákonným zástupcem
• Připojte se k systému sociálního zabezpečení nebo si jej užijte

Kritéria nezařazení:

• Přítomnost antityreoidální autoimunity u dětí a/nebo mateřských markerů (antithyroperoxidázová přítomnost protilátek a/nebo tyreoglobulinu)
• Struma novorozeneckým pohmatem nebo ultrazvukovým vyšetřením
• pozitivní chloristanový test (tj. snížený obsah jódu > 10 % při 2 injekcích chloristanu)

Kritéria vyloučení:

Pacienti cizího původu, kteří se vrátí do své země, budou ze studie vyloučeni, a to i ti, kteří nebudou moci následovat nebo odmítnou provést požadované dodatečné testy.

• Úkony / lékařské prohlídky prováděné v péči, ale obvykle v rámci prohlídky, pokud nejsou prováděny v péči:
• Ultrazvuk štítné žlázy
• Scintigrafie štítné žlázy
• Údaje o funkci štítné žlázy: minimální hodnoty FT3, FT4 a TSH plazmy poslední krevní test a současná léčba (dávka L-T4)
• Údaje o současném vzdělání (nebo povolání) a úrovni psychomotorického vývoje stanovené stupnicí Denver
• Nemoci související s údaji: echokardiografie a/nebo přítomnost onemocnění srdce a ledvin a/nebo přítomnost onemocnění ledvin ultrazvukem
• Klinické vyšetření prováděné centrem genetiky zkoušejícího klinického lékaře.
• Standardní karyotyp
• Specifická genetická analýza: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR a Nkx2,5 na vzorku krve pro všechny pacienty (10 ml krve EDTA)

• Hledejte nové geny

  1. V případě pokrevních rodin bude celogenomová studie hledat homozygotní oblasti sdílené postiženými členy (nebo mapování homozygotnosti autozygotní mapování).

     (v souvisejícím vzorku krve prvního stupně 10 ml EDTA)

  2. pro pacienty s jedním nebo více onemocněními spojenými s HC, hledající variaci čísla (CNV) genu nebo lokusu.

Pokud je u pacienta zjištěna abnormalita, vzorky krve dvou rodičů 10 ml EDTA vyhledávají variaci CNV, aby se vyloučily zděděné CNV.

350 pacientů s HC následovaných endokrinology a/nebo francouzskými pediatry. Všimněte si, že většina pacientů byla identifikována v databázi více než 10 let v INSERM U845 (Necker Hospital, Paříž).

Plánovaná doba trvání testu: 42 měsíců Časové zařazení: 18 měsíců Délka sledování: 2 roky Pacient může být se souhlasem kdykoli kontaktován za účelem provedení dalších požadovaných testů a/nebo nového vzorku krve pro další genetickou studii.

Mezinárodní průřezová studie V prvním období přesně fenotypově popíše pacienty a ve 2. období najde genetickou příčinu. To bude usnadněno přítomností DNA již odebrané u většiny z nich v jedné národní bance ve Francii, zřízené v laboratorním výzkumném centru U845 (biosbírka DC-2008-596, Fakulta Necker, Paříž)

Primární koncový bod:

• Etiologický typ vrozené hypotyreózy: athyróza, ektopie, hemiagnie, hypoplastická žláza v místě normálního tvaru a velikosti
• Přítomnost a typ cytogenetických abnormalit a/nebo genetická přítomnost a typ patologie spojené s HC
• Přítomnost neuropsychologických abnormalit (včetně opožděného psychomotorického vývoje)

Sekundární koncové body:

V této kapitole budou zváženy všechny prvky, které mohou způsobit psychomotorickou retardaci (3):

• Time management hypotyreózy
• Optimalizace léčby hypotyreózy: oddálit normalizaci TSH a T4, počet TSH > 15 mU / ml během sledování, adherence
• Přítomnost dřívější komplikace a / nebo neonatální

Statistická analýza bude zahrnovat tyto hlavní kapitoly:

• Popis populace (anamnestické údaje, klinický, hormonální stav při diagnóze a při sledování zobrazovací údaje).
• Analýza determinant psychomotorického vývoje (viz kritéria sekundárního výsledku).
• Data z genetické studie (typ mutovaného genu a povaha mutace nebo genetické umístění delece či duplikace) Analýza pozorované asociace mezi mutacemi a fenotypy pacientů bude provedena metodami srovnání četností genotypů v různých skupinách pacientů. subjektů (test chí-kvadrát nebo Pearson 2 v případě potřeby Fisherovým exaktním testem).

Poměry rizik související s rizikem výskytu každé události budou odhadnuty s intervaly spolehlivosti 95 %. Srovnání událostí mezi různými mutacemi bude testováno pomocí log-rank testu. Všechny testy budou bilaterální a hodnota p < 0,05 je považována za statisticky významnou.

Po 42 měsících studie identifikuje zodpovědné geny u velké části pacientů s vrozenou hypotyreózou (s výjimkou poruch organizace jódu), aby se stanovila korelace genotyp-fenotyp a navrhl se časný genetický screening (prostřednictvím systematického novorozeneckého screeningu) pacientům a jejich rodiny. Studie frekvence přidružených onemocnění a genetické objasnění také poskytne doporučení pro časnou léčbu (možná „preventivní“) od jiných později předvídatelných a potenciálně negativních důsledků spojených s hypotyreózou