Klinisk og genetisk analyse ved medfødt hypotyreose på grunn av skjoldbruskdysgenese. (HYPOTYGEN)

Medfødt hypotyreose (CH) er en sjelden sykdom som rammer 1 av 3500 nyfødte. Denne tilstanden er påvist konsekvent siden slutten av 1970-tallet i Frankrike, noe som har muliggjort tidlig omsorg og en betydelig forbedring av den intellektuelle veksten og prognosen til disse barna. Imidlertid vedvarer nevroutviklingsforstyrrelser i 10-15 % av tilfellene. Flere assosierte patologier er rapportert i nesten 10 % av tilfellene. Disse observasjonene er i de fleste tilfeller dårlig forstått. Familienaturen til HC er nå godt akseptert og et dusin gener er nå involvert. I de fleste tilfellene (HC som ikke skyldes en forstyrrelse i organiseringen av jod), er det imidlertid funnet få mutasjoner i forhold til antall pasienter (5-10%), noe som tyder på involvering av andre gener. Noen av genene har vært involvert i slike spesifikke syndromformer, men mange patologiske assosiasjoner forblir uforklarlige. En mer fullstendig belysning av genetisk HC muliggjør også en bedre forståelse av dens etiologi og deler dermed risikoen for familiært tilbakefall (ofte spurt av foreldre til barn med spørsmål) og for det andre tilstedeværelsen av komorbiditeter.

Hovedmål: Å beskrive populasjonen med HC (ikke på grunn av en forstyrrelse i organiseringen av jod) ikke bare på klinisk, biologisk og radiologisk (fenotypisk analyse), men også på genetisk nivå for å etablere en genotype / fenotype korrelasjon.

Sekundære mål:

1. studere hyppigheten av misdannelser og/eller patologiske assosiasjoner hos pasienter med HC
2. identifisere grupper av pasienter med syndromiske former hvor tidlig behandling kan forbedre prognosen til barn
3. å søke etter mutasjoner i gener som er kjent for å være involvert i patologien
4. for å søke etter nye loki og/eller gener involvert
5. for å bestemme den optimale genetiske strategien å ta i bruk før en HC-sak.

Inklusjonskriterier:

- Pasient: Nyfødt (0-27 dager) eller spedbarn (28 dager-23 måneder), eller et barn eller voksen med medfødt hypotyreose (det vil si med et filterpapir TSH > 15 mU/ml og/eller en serum-TSH> 10 mU / ml) diagnostisert i de første månedene av livet, uavhengig av alder, kjønn, vekt og størrelse.

Personer med blodnivåer av frie skjoldbruskhormoner (FT3 og FT4) i standardene beskrives som å ha subklinisk hypotyreose.

Dersom behandling med L-tyroksin er stanset uten tilbakefall (det vil si alltid med TSH <5 mU/ml med ulike kontroller), kalles hypotyreose forbigående, uansett alder for seponering.

• Ingen tidligere eller neonatal struma ved palpasjon eller ultralydundersøkelser
• negativ perklorattest (dvs. graden av jodsalting <10 % 2 timer fra injeksjonen av perkloratet) når skjoldbruskkjertelen er på plass
• Ingen selvimmunitet mot skjoldbruskkjertelen hos barn og/eller hos moren hennes (definert ved en antithyroperoksidase-tilstedeværelse av antistoffer og/eller tyroglobulin)
• Signatur på fritt og informert samtykke fra pasienten eller hans juridiske representant
• Tilknyttet eller nyter et trygdesystem

Kriterier for ikke-inkludering:

• Tilstedeværelse av antithyroid autoimmunitet hos barn og/eller mormarkører (antithyroperoxidase tilstedeværelse av antistoffer og/eller tyroglobulin)
• Struma ved neonatal palpasjon eller ultralydundersøkelser
• positiv perklorattest (dvs. redusert mengde jod > 10 % ved 2 injeksjoner av perklorat)

Ekskluderingskriterier:

Pasienter av utenlandsk opprinnelse som returneres til landet sitt, vil bli ekskludert fra studien, selv de som er tapt for å følge eller nekte å utføre ytterligere tester.

• Handlinger / medisinske undersøkelser utført for å ta vare på, men vanligvis innenfor rammen av søket dersom det ikke er gjort i omsorgen:
• Ultralyd skjoldbruskkjertelen
• Skjoldbruskkjertelscintigrafi
• Data om skjoldbruskkjertelfunksjon: minimumsverdier av FT3, FT4 og TSH plasma siste blodprøve og nåværende behandling (dose av L-T4)
• Data om gjeldende utdanning (eller yrke) og nivå av psykomotorisk utvikling etablert av skalaen til Denver
• Dataassosierte sykdommer: ekkokardiografi og/eller eksistens av hjertesykdom og nyre og/eller ultralydeksistens av nyresykdom
• Klinisk undersøkelse utført av klinikerforskerens genetikersenter.
• Standard karyotype
• Spesifikk genetisk analyse: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR og Nkx2.5 på blodprøve for alle pasienter (10 ml EDTA-blod)

• Søk etter nye gener

  1. tilfeller av slektninger, vil en genomomfattende studie se etter homozygote regioner som deles av berørte medlemmer (eller homozygositetskartlegging autozygoti-kartlegging).

     (i beslektet førstegrads blodprøve på 10 mL EDTA)

  2. for pasienter med en eller flere sykdommer assosiert med HC, som søker en tallvariasjon (CNV) av et gen eller locus.

Hvis unormalt funnet hos pasienten, søker blodprøver av to foreldre 10 ml EDTA CNV-variasjon for å utelukke arvelige CNV-er.

350 pasienter med HC fulgt av endokrinologer og/eller franske barneleger. Merk at et flertall av pasientene har blitt identifisert i databasen for mer enn 10 år i INSERM U845 (Necker Hospital, Paris).

Planlagt varighet av testen: 42 måneder Tid inkludering: 18 måneder Varighet av oppfølging: 2 år Pasienten kan kontaktes med avtale når som helst for å utføre ytterligere tester som kreves og/eller en ny blodprøve for videre genetisk studie.

Multinasjonal tverrsnittsstudie I en første periode vil den nøyaktig beskrive pasienter fenotypisk og i en 2. periode finne en genetisk årsak. Dette vil bli tilrettelagt av tilstedeværelsen av DNA som allerede er samlet inn for de fleste av dem i en nasjonal bank i Frankrike, etablert i laboratorieforskningssenteret U845 (biocollection DC-2008-596, Faculty Necker, Paris)

Primært endepunkt:

• Etiologisk type medfødt hypotyreose: atyrose, ektopi, hemiagnésie, hypoplastisk kjertel i stedet for normal form og størrelse
• Tilstedeværelse og type cytogenetiske abnormiteter og/eller genetisk tilstedeværelse og type patologi assosiert med HC
• Tilstedeværelse av nevropsykologiske abnormiteter (inkludert forsinket psykomotorisk utvikling)

Sekundære endepunkter:

Vil bli vurdert i dette kapittelet alle elementene som kan forårsake psykomotorisk retardasjon (3):

• Tidsstyring av hypotyreose
• Optimalisering av behandlingen av hypotyreose: forsinket normalisering av TSH og T4, antall TSH > 15 mU/ml under oppfølging, adherens
• Tilstedeværelsen av en tidligere komplikasjon og / eller neonatal

Statistisk analyse vil inkludere følgende hovedkapitler:

• Beskrivelse av populasjonen (anamnestiske data, klinisk, hormonell status ved diagnose og ved oppfølging av bildedata).
• Analyse av determinantene for psykomotorisk utvikling (se kriterier sekundært utfall).
• Data fra den genetiske studien (type mutert gen og arten av mutasjonen eller genetisk plassering av en sletting eller duplisering) En analyse av den observerte assosiasjonen mellom mutasjoner og fenotyper av pasienter vil bli utført ved hjelp av metodene for sammenligning av genotypefrekvenser i forskjellige grupper av emner (kikvadrattest eller Pearson 2 om nødvendig ved Fisher eksakte test).

Fareforholdene knyttet til risikoen for forekomst av hver hendelse vil bli estimert med konfidensintervaller på 95 %. Sammenligninger av hendelser mellom ulike mutasjoner vil bli testet ved hjelp av log-rank test. Alle tester vil være bilaterale og en verdi på p <0,05 anses som statistisk signifikant.

Etter 42 måneder vil studien identifisere de ansvarlige genene hos en stor andel av pasienter med medfødt hypotyreose (unntatt forstyrrelser i organisering av jod), for å etablere en genotype-fenotype-korrelasjon og foreslå tidlig genetisk screening (gjennom systematisk nyfødtscreening) til pasienter og deres familier. Studiet av frekvensen av assosierte sykdommer og genetisk belysning vil også gi anbefalinger for tidlig behandling (eventuelt "forebyggende") fra andre senere forutsigbare og potensielt negative konsekvenser assosiert med hypotyreose