Klinische en genetische analyse bij congenitale hypothyreoïdie als gevolg van schildklierdysgenese. (HYPOTYGEN)

Congenitale hypothyreoïdie (CH) is een zeldzame ziekte die 1 op de 3500 pasgeborenen treft. Deze aandoening wordt sinds het einde van de jaren zeventig consequent ontdekt in Frankrijk, wat vroege zorg en een aanzienlijke verbetering van de intellectuele status en prognose van deze kinderen mogelijk heeft gemaakt. Neurologische ontwikkelingsstoornissen blijven echter bestaan ​​in 10-15% van de gevallen. In bijna 10% van de gevallen zijn meer geassocieerde pathologieën gemeld. Deze waarnemingen worden in de meeste gevallen slecht begrepen. Het familiekarakter van de HC wordt nu goed geaccepteerd en er zijn nu een tiental genen bij betrokken. In de meeste gevallen (HC niet te wijten aan een stoornis in de organisatie van jodium), werden echter weinig mutaties gevonden in verhouding tot het aantal patiënten (5-10%), wat de betrokkenheid van andere genen suggereert. Sommige genen zijn betrokken bij dergelijke specifieke syndromale vormen, maar veel pathologische associaties blijven onverklaard. Een meer volledige opheldering van genetische HC maakt ook een beter begrip van de etiologie mogelijk en deelt dus het risico van familiale herhaling (vaak gevraagd door ouders van kinderen met vragen) en ten tweede de aanwezigheid van comorbiditeiten.

Hoofddoel: De populatie met HC (niet te wijten aan een stoornis in de organisatie van jodium) beschrijven niet alleen op klinisch, biologisch en radiologisch (fenotypische analyse) maar ook op genetisch niveau om een ​​genotype/fenotype correlatie vast te stellen.

Secundaire doelstellingen:

1. bestudeer de frequentie van misvormingen en / of pathologische associaties bij patiënten met HC
2. identificeer groepen patiënten met syndromale vormen bij wie vroege behandeling de prognose van kinderen kan verbeteren
3. om te zoeken naar mutaties in genen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de pathologie
4. om te zoeken naar nieuwe betrokken loci en/of genen
5. om de optimale genetische strategie te bepalen die moet worden gevolgd vóór een HC-zaak.

Inclusiecriteria:

- Patiënt: pasgeborene (0-27 dagen) of baby (28 dagen-23 maanden), of een kind of volwassene met congenitale hypothyreoïdie (dat wil zeggen met een filterpapier TSH > 15 mU/ml en/of een serum TSH> 10 mU / ml) gediagnosticeerd in de eerste levensmaanden, ongeacht leeftijd, geslacht, gewicht en grootte.

Proefpersonen met bloedspiegels van vrije schildklierhormonen (FT3 en FT4) in de normen worden beschreven als subklinische hypothyreoïdie.

Als de behandeling met L-thyroxine is gestopt zonder terugval (dat wil zeggen altijd met een TSH <5 mU/ml met verschillende controles), wordt hypothyreoïdie van voorbijgaande aard genoemd, ongeacht de leeftijd van stopzetting.

• Geen eerdere of neonatale struma door palpatie of echografisch onderzoek
• negatieve perchloraattest (d.w.z. snelheid van jodiumzouting <10% op 2 uur na de injectie van het perchloraat) wanneer de schildklier op zijn plaats zit
• Geen zelfimmuniteit tegen schildklier bij kinderen en/of bij haar moeder (gedefinieerd door een antithyroperoxidase-aanwezigheid van antilichamen en/of thyroglobuline)
• Ondertekening van vrije en geïnformeerde toestemming door de patiënt of zijn wettelijke vertegenwoordiger
• Aangesloten bij of genietend van een socialezekerheidsstelsel

Criteria voor niet-opname:

• Aanwezigheid van antithyroïde auto-immuniteit bij kinderen en / of moedermarkers (antithyroperoxidase aanwezigheid van antilichamen en / of thyroglobuline)
• Struma door neonatale palpatie of echografisch onderzoek
• positieve perchloraattest (bijv. verlaagd jodiumgehalte> 10% bij 2 injecties perchloraat)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten van buitenlandse afkomst die naar hun land worden teruggestuurd, zullen worden uitgesloten van de studie, zelfs degenen die niet kunnen volgen of weigeren aanvullende tests uit te voeren.

• Handelingen / medische keuringen verricht in de zorg maar meestal in het kader van de zoektocht indien niet in de zorg gedaan:
• Echografie schildklier
• Schildklier scintigrafie
• Gegevens over schildklierfunctie: minimale waarden van FT3, FT4 en TSH plasma laatste bloedonderzoek en huidige behandeling (dosis L-T4)
• Gegevens over de huidige opleiding (of beroep) en niveau van psychomotorische ontwikkeling vastgesteld door de schaal van Denver
• Gegevens geassocieerde ziekten: echocardiografie en/of bestaan ​​van hartziekte en nierziekte en/of echografie bestaan ​​van nierziekte
• Klinisch onderzoek uitgevoerd door het geneticuscentrum van de arts-onderzoeker.
• Standaard karyotype
• Specifieke genetische analyse: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR en Nkx2.5 op bloedmonster voor alle patiënten (10 ml EDTA-bloed)

• Zoek naar nieuwe genen

  1. gevallen van bloedverwante families, zal een genoombrede studie zoeken naar homozygote regio's die worden gedeeld door getroffen leden (of homozygosity mapping autozygotie mapping).

     (in gerelateerd eerstegraads bloedmonster van 10 ml EDTA)

  2. voor patiënten met een of meer ziekten geassocieerd met HC, op zoek naar een aantal variaties (CNV) van een gen of locus.

Als bij de patiënt een afwijking wordt gevonden, zoeken bloedmonsters van twee ouders 10 ml EDTA naar CNV-variatie om erfelijke CNV's uit te sluiten.

350 patiënten met HC gevolgd door endocrinologen en/of Franse kinderartsen. Merk op dat een meerderheid van de patiënten is geïdentificeerd in de database van meer dan 10 jaar in de INSERM U845 (Necker Hospital, Parijs).

Geplande duur van de test: 42 maanden Tijdopnames: 18 maanden Duur van de follow-up: 2 jaar De patiënt kan met de afspraak op elk moment worden gecontacteerd om aanvullende tests uit te voeren die nodig zijn en / of een nieuw bloedmonster voor verder genetisch onderzoek.

Multinationale cross-sectionele studie In een eerste periode zal het patiënten nauwkeurig fenotypisch beschrijven en in een tweede periode een genetische oorzaak vinden. Dit zal worden vergemakkelijkt door de aanwezigheid van DNA dat al voor de meerderheid van hen is verzameld in één nationale bank in Frankrijk, gevestigd in laboratoriumonderzoekscentrum U845 (biocollectie DC-2008-596, faculteit Necker, Parijs).

Primair eindpunt:

• Etiologisch type aangeboren hypothyreoïdie: athyrose, ectopie, hemiagnésie, hypoplastische klier in plaats van normale vorm en grootte
• Aanwezigheid en type cytogenetische afwijkingen en/of genetische aanwezigheid en type pathologie geassocieerd met HC
• Aanwezigheid van neuropsychologische afwijkingen (inclusief vertraagde psychomotorische ontwikkeling)

Secundaire eindpunten:

In dit hoofdstuk zullen alle elementen worden overwogen die psychomotorische retardatie kunnen veroorzaken (3):

• Tijdmanagement van hypothyreoïdie
• Optimalisatie van de behandeling van hypothyreoïdie: vertraging normalisatie van TSH en T4, aantal TSH> 15 mU / ml tijdens follow-up, therapietrouw
• De aanwezigheid van een eerdere complicatie en / of neonatale

Statistische analyse omvat de volgende hoofdhoofdstukken:

• Beschrijving van de populatie (anamnestische gegevens, klinische, hormonale status bij diagnose en bij follow-up beeldvormingsgegevens).
• Analyse van de determinanten van psychomotorische ontwikkeling (zie criteria secundaire uitkomst).
• Gegevens van de genetische studie (type gemuteerd gen en aard van de mutatie of genetische locatie van een deletie of duplicatie) Een analyse van de waargenomen associatie tussen mutaties en fenotypes van patiënten zal worden uitgevoerd door vergelijkingsmethoden van genotypefrequenties in verschillende groepen van proefpersonen (chikwadraattoets of Pearson 2 indien nodig met de Fisher exact-toets).

De hazard ratio's die verband houden met het risico van optreden van elke gebeurtenis worden geschat met betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Vergelijkingen van gebeurtenissen tussen verschillende mutaties zullen worden getest met behulp van de log-rank-test. Alle tests zijn bilateraal en een waarde van p <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Na 42 maanden zal de studie de verantwoordelijke genen identificeren bij een groot deel van de patiënten met congenitale hypothyreoïdie (exclusief stoornissen in de organisatie van jodium), om een ​​genotype-fenotype correlatie vast te stellen en vroege genetische screening (via systematische neonatale screening) voor te stellen aan patiënten en hun gezinnen. De studie van de frequentie van geassocieerde ziekten en genetische opheldering zal ook aanbevelingen opleveren voor vroege behandeling (mogelijk "preventief") van andere later voorspelbare en mogelijk negatieve gevolgen die verband houden met hypothyreoïdie