A pajzsmirigy diszgenezis miatti veleszületett hypothyreosis klinikai és genetikai elemzése. (HYPOTYGEN)

A veleszületett hypothyreosis (CH) egy ritka betegség, amely 3500 újszülöttből 1-et érint. Ezt az állapotot az 1970-es évek vége óta folyamatosan észlelik Franciaországban, ami lehetővé tette a korai ellátást, valamint e gyermekek szellemi állapotának és prognózisának jelentős javulását. Az idegrendszeri fejlődési rendellenességek azonban az esetek 10-15%-ában továbbra is fennállnak. Az esetek közel 10%-ában több kapcsolódó patológiát jelentettek. Ezeket a megfigyeléseket a legtöbb esetben rosszul értik. A HC családi természete mára jól elfogadott, és egy tucat gén is benne van. Azonban az esetek többségében (a HC nem a jód szerveződési zavara miatt) a betegek számához képest (5-10%) kevés mutációt találtak, ami más gének érintettségére utal. Néhány gének szerepet játszanak ilyen specifikus szindrómás formákban, de sok kóros asszociáció megmagyarázhatatlan. Ezenkívül a genetikai HC teljesebb feltárása lehetővé teszi az etiológiájának jobb megértését, és így megosztja a családi kiújulás kockázatát (ezt a gyermekek szülei gyakran teszik fel kérdéssel), másodsorban pedig a társbetegségek jelenlétét.

Fő cél: A HC populáció leírása (nem a jód szerveződési zavara miatt) nemcsak klinikai, biológiai és radiológiai (fenotipikus elemzés), hanem genetikai szinten is, genotípus/fenotípus összefüggés megállapítása érdekében.

Másodlagos célok:

1. tanulmányozza a malformációk és/vagy patológiás társulások gyakoriságát HC-ben szenvedő betegeknél
2. azonosítani a szindrómás formákban szenvedő betegek azon csoportjait, amelyekben a korai kezelés javíthatja a gyermekek prognózisát
3. mutációkat keresni a patológiában ismert génekben
4. új lókuszok és/vagy érintett gének keresésére
5. hogy meghatározzuk az optimális genetikai stratégiát a HC eset előtt.

Bevételi kritériumok:

- Beteg: újszülött (0-27 nap) vagy csecsemő (28 nap-23 hónap), vagy veleszületett pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő gyermek vagy felnőtt (vagyis szűrőpapírral TSH > 15 mU/ml és/vagy szérum TSH> 10 mU/ml) az élet első hónapjaiban diagnosztizáltak, kortól, nemtől, súlytól és mérettől függetlenül.

Azok az alanyok, akiknél a szabad pajzsmirigyhormonok (FT3 és FT4) vérszintje a standardokban szerepel, szubklinikai hypothyreosisban szenvedőként írják le.

Ha az L-tiroxin-kezelést relapszus nélkül hagyták abba (vagyis mindig <5 mU/ml TSH-val, különböző kontrollok mellett), a hypothyreosisot átmenetinek nevezik, függetlenül a abbahagyás korától.

• Korábbi vagy újszülöttkori golyva tapintással vagy ultrahangos vizsgálattal
• negatív perklorát teszt (azaz a jód sózási sebessége <10% a perklorát befecskendezése után 2 órával), amikor a pajzsmirigy a helyén van
• Gyermekeknél és/vagy anyánál nincs önimmunitás a pajzsmirigy ellen (antitestek és/vagy tiroglobulin antithyroperoxidáz jelenlétében meghatározva)
• A beteg vagy törvényes képviselője szabad és tájékozott hozzájárulásának aláírása
• Társadalombiztosítási rendszerrel társult vagy részesül

Nem felvételi kritériumok:

• Antithyreoid autoimmunitás jelenléte gyermekeknél és/vagy anyai markerek (antitestek és/vagy tiroglobulin antithyroperoxidáz jelenléte)
• Golyva újszülöttkori tapintással vagy ultrahangos vizsgálatokkal
• pozitív perklorát teszt (pl. csökkent jódtartalom > 10% 2 perklorát injekciónál)

Kizárási kritériumok:

A hazájukba visszatért külföldi származású betegeket kizárják a vizsgálatból, még azokat is, akik eltévedtek a követéstől, vagy megtagadják a kért további vizsgálatok elvégzését.

• Az ápolás során végzett, de általában a kutatás körébe tartozó cselekmények/orvosi vizsgálatok, ha nem az ellátás során:
• Pajzsmirigy ultrahang
• Pajzsmirigy szcintigráfia
• A pajzsmirigy működésére vonatkozó adatok: FT3, FT4 és TSH plazma minimális értékei az utolsó vérvizsgálat és az aktuális kezelés (L-T4 adag)
• Az aktuális iskolai végzettségre (vagy foglalkozásra) és a pszichomotoros fejlettség szintjére vonatkozó adatok a denveri skála alapján
• Adatokkal kapcsolatos betegségek: echokardiográfia és/vagy szívbetegség és vese- és/vagy ultrahang vesebetegség fennállása
• Klinikai vizsgálatot a klinikus vizsgáló genetikus központ végzi.
• Szabványos kariotípus
• Specifikus genetikai analízis: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR és Nkx2.5 minden beteg vérmintáján (10 ml EDTA vér)

• Keress új géneket

  1. A rokon családok eseteiben egy genomszintű vizsgálat az érintett tagok által megosztott homozigóta régiókat keresi (vagy homozigóta autozigóta térképezés).

     (a kapcsolódó 10 ml-es EDTA első fokú vérmintában)

  2. a HC-vel összefüggő egy vagy több betegségben szenvedő betegek számára, akik egy gén vagy lókusz számvariációját (CNV) keresik.

Ha a betegnél rendellenességet találtak, két szülő vérmintája 10 ml EDTA-val keresi a CNV variációt, hogy kizárja az öröklött CNV-ket.

350 HC-s beteg, majd endokrinológusok és/vagy francia gyermekorvosok. Vegye figyelembe, hogy a betegek többségét az INSERM U845 (Necker Kórház, Párizs) több mint 10 éves adatbázisában azonosították.

A vizsgálat tervezett időtartama: 42 hónap Beszámítási idő: 18 hónap Nyomon követés időtartama: 2 év A beteg bármikor felkereshető a szükséges további vizsgálatok elvégzése és/vagy új vérminta további genetikai vizsgálata céljából.

Multinacionális keresztmetszeti vizsgálat Az első időszakban fenotípusosan pontosan leírja a betegeket, a 2. periódusban pedig genetikai okot talál. Ezt elősegíti, hogy a többségüknél már összegyűjtött DNS jelenléte egy francia nemzeti bankban található, amelyet az U845 laboratóriumi kutatóközpontban hoztak létre (DC-2008-596 biogyűjtemény, Necker fakultás, Párizs).

Elsődleges végpont:

• A veleszületett pajzsmirigy alulműködés etiológiai típusa: athyrose, ectopia, hemiagnèsie, hypoplasiás mirigy normál alakú és méretű helyett
• A citogenetikai rendellenességek jelenléte és típusa és/vagy a HC-vel kapcsolatos patológia genetikai jelenléte és típusa
• Neuropszichológiai rendellenességek jelenléte (beleértve a késleltetett pszichomotoros fejlődést)

Másodlagos végpontok:

Ebben a fejezetben megvizsgáljuk az összes olyan elemet, amely pszichomotoros retardációt okozhat (3):

• A hypothyreosis időbeosztása
• Pajzsmirigy alulműködés kezelésének optimalizálása: késlelteti a TSH és T4 normalizálódását, a TSH száma > 15 mU/ml a követés során, adherencia
• Korábbi szövődmény jelenléte és/vagy újszülött

A statisztikai elemzés a következő fő fejezeteket tartalmazza:

• A populáció leírása (anamnesztikus adatok, klinikai, hormonális állapot a diagnóziskor és az utánkövetési képalkotó adatok).
• A pszichomotoros fejlődés meghatározó tényezőinek elemzése (lásd a kritériumok másodlagos kimenetelét).
• A genetikai vizsgálatból származó adatok (a mutált gén típusa és a mutáció természete vagy a deléció vagy duplikáció genetikai helye) A mutációk és a betegek fenotípusai közötti megfigyelt összefüggés elemzését a genotípus-gyakoriság-összehasonlítás módszerével végzik el a különböző csoportokban. alanyok (khi-négyzet teszt vagy Pearson 2, ha szükséges a Fisher-féle egzakt teszt).

Az egyes események előfordulásának kockázatához kapcsolódó kockázati arányokat 95%-os konfidenciaintervallumokkal becsülik meg. A különböző mutációk közötti események összehasonlítását a log-rank teszt segítségével teszteljük. Minden teszt kétoldali, és a p <0,05 érték statisztikailag szignifikánsnak tekinthető.

42 hónap elteltével a tanulmány meghatározza a felelős géneket a veleszületett hypothyreosisban szenvedő betegek nagy részében (kivéve a jód szerveződési rendellenességeit), hogy megállapítsa a genotípus-fenotípus összefüggést, és korai genetikai szűrést javasoljon (szisztematikus újszülött szűréssel) a betegek és a betegek számára. családok. A kapcsolódó betegségek gyakoriságának tanulmányozása és a genetikai feltárás a pajzsmirigy alulműködéssel összefüggő egyéb későbbi előre látható és potenciálisan negatív következmények korai (esetleg "megelőző") kezeléséhez is ad ajánlásokat.