Klinische und genetische Analyse bei angeborener Hypothyreose aufgrund von Schilddrüsendysgenesie. (HYPOTYGEN)

Angeborene Hypothyreose (CH) ist eine seltene Erkrankung, die 1 von 3500 Neugeborenen betrifft. Dieser Zustand wird seit den späten 1970er Jahren in Frankreich regelmäßig festgestellt, was eine frühzeitige Behandlung und eine signifikante Verbesserung der intellektuellen Statur und Prognose dieser Kinder ermöglicht hat. In 10-15% der Fälle bleiben jedoch neurologische Entwicklungsstörungen bestehen. Weitere assoziierte Pathologien wurden in fast 10 % der Fälle berichtet. Diese Beobachtungen sind in den meisten Fällen kaum verstanden. Die familiäre Natur des HC ist mittlerweile gut akzeptiert und ein Dutzend Gene sind jetzt daran beteiligt. In der Mehrzahl der Fälle (HC nicht auf eine Störung der Jodorganisation zurückzuführen) wurden jedoch im Verhältnis zur Patientenzahl (5-10%) wenige Mutationen gefunden, was auf die Beteiligung anderer Gene hindeutet. Einige der Gene wurden mit solchen spezifischen syndromalen Formen in Verbindung gebracht, aber viele pathologische Assoziationen bleiben ungeklärt. Außerdem ermöglicht eine vollständigere Aufklärung des genetischen HC ein besseres Verständnis seiner Ätiologie und teilt damit das Risiko eines familiären Wiederauftretens (häufig gestellt von Eltern von Kindern mit Fragen) und zweitens das Vorhandensein von Komorbiditäten.

Hauptziel: Beschreibung der Population mit HC (nicht aufgrund einer Störung der Jodorganisation) nicht nur auf klinischer, biologischer und radiologischer (phänotypische Analyse), sondern auch auf genetischer Ebene, um eine Genotyp/Phänotyp-Korrelation herzustellen.

Sekundäre Ziele:

1. Untersuchen Sie die Häufigkeit von Fehlbildungen und / oder pathologischen Assoziationen bei Patienten mit HC
2. Patientengruppen mit syndromalen Formen identifizieren, bei denen eine frühzeitige Behandlung die Prognose von Kindern verbessern kann
3. um nach Mutationen in Genen zu suchen, von denen bekannt ist, dass sie an der Pathologie beteiligt sind
4. um nach neuen Loci und/oder beteiligten Genen zu suchen
5. um die optimale genetische Strategie vor einem HC-Fall zu bestimmen.

Einschlusskriterien:

- Patient: Neugeborenes (0-27 Tage) oder Säugling (28 Tage-23 Monate) oder ein Kind oder Erwachsener mit angeborener Hypothyreose (d. h. mit einem Filterpapier TSH > 15 mU / ml und / oder einem Serum-TSH> 10 mU/ml) in den ersten Lebensmonaten diagnostiziert, unabhängig von Alter, Geschlecht, Gewicht und Größe.

Patienten mit Blutspiegeln freier Schilddrüsenhormone (FT3 und FT4) in den Standards werden als Patienten mit subklinischer Hypothyreose beschrieben.

Wenn die Behandlung mit L-Thyroxin ohne Rückfall (d. h. immer mit einem TSH <5 mU/ml bei verschiedenen Kontrollen) beendet wurde, wird eine Hypothyreose als vorübergehend bezeichnet, unabhängig vom Alter des Abbruchs.

• Kein früher oder neonataler Kropf durch Palpation oder Ultraschalluntersuchungen
• negativer Perchlorattest (dh Rate der Jodsalzung < 10 % 2 Stunden nach der Injektion des Perchlorats), wenn die Schilddrüse vorhanden ist
• Keine Selbstimmunität gegen die Schilddrüse bei Kindern und/oder bei ihrer Mutter (definiert durch eine Antithyroperoxidase-Präsenz von Antikörpern und/oder Thyreoglobulin)
• Unterschrift der freiwilligen und informierten Einwilligung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters
• Angeschlossen sein oder ein System der sozialen Sicherheit genießen

Nichtaufnahmekriterien:

• Vorhandensein von Antithyreoid-Autoimmunität bei Kindern und / oder Muttermarkern (Antithyroperoxidase-Vorhandensein von Antikörpern und / oder Thyreoglobulin)
• Kropf durch neonatale Palpation oder Ultraschalluntersuchungen
• Positiver Perchlorattest (z. verringerte Jodrate > 10% bei 2 Injektionen von Perchlorat)

Ausschlusskriterien:

Patienten ausländischer Herkunft, die in ihr Land zurückgekehrt sind, werden von der Studie ausgeschlossen, auch wenn sie verloren sind oder sich weigern, zusätzliche angeforderte Tests durchzuführen.

• Handlungen / ärztliche Untersuchungen, die in der Pflege durchgeführt werden, aber normalerweise im Rahmen der Suche, wenn sie nicht in der Pflege durchgeführt werden:
• Ultraschall Schilddrüse
• Schilddrüsen-Szintigraphie
• Daten zur Schilddrüsenfunktion: Mindestwerte von FT3, FT4 und TSH-Plasma letzter Bluttest und aktuelle Behandlung (Dosis von L-T4)
• Daten über die aktuelle Ausbildung (oder den Beruf) und das Niveau der psychomotorischen Entwicklung, die von der Denver-Skala ermittelt wurden
• Daten assoziierter Erkrankungen: Echokardiographie und/oder Vorliegen einer Herz- und Nierenerkrankung und/oder Ultraschall Vorliegen einer Nierenerkrankung
• Klinische Untersuchung, die vom Clinician Investigator Geneticist Center durchgeführt wird.
• Standard-Karyotyp
• Spezifische genetische Analyse: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR und Nkx2,5 auf Blutprobe für alle Patienten (10 ml EDTA-Blut)

• Suche nach neuen Genen

  1. In Fällen von konsanguinen Familien wird eine genomweite Studie nach homozygoten Regionen suchen, die von betroffenen Mitgliedern geteilt werden (oder Homozygotie-Kartierung Autozygotie-Kartierung).

     (in verwandter Blutprobe ersten Grades von 10 ml EDTA)

  2. für Patienten mit einer oder mehreren Krankheiten, die mit HC assoziiert sind, die Suche nach einer Nummernvariation (CNV) eines Gens oder Locus.

Wenn beim Patienten eine Anomalie festgestellt wird, Blutproben von zwei Elternteilen 10 ml EDTA suchen CNV-Variation, um vererbte CNVs auszuschließen.

350 Patienten mit HC, gefolgt von Endokrinologen und / oder französischen Kinderärzten. Beachten Sie, dass eine Mehrheit der Patienten in der Datenbank von mehr als 10 Jahren im INSERM U845 (Necker-Krankenhaus, Paris) identifiziert wurde.

Geplante Dauer des Tests: 42 Monate Zeiteinschlüsse: 18 Monate Dauer der Nachsorge: 2 Jahre Der Patient kann jederzeit mit der Zustimmung kontaktiert werden, um erforderliche zusätzliche Tests und / oder eine neue Blutprobe für weitere genetische Untersuchungen durchzuführen.

Multinationale Querschnittsstudie In einer ersten Phase sollen Patienten phänotypisch genau beschrieben und in einer 2. Phase eine genetische Ursache gefunden werden. Dies wird durch das Vorhandensein von DNA erleichtert, die für die meisten von ihnen bereits in einer nationalen Bank in Frankreich gesammelt wurde, die im Laborforschungszentrum U845 eingerichtet wurde (Biosammlung DC-2008-596, Fakultät Necker, Paris).

Primärer Endpunkt:

• Ätiologische Art der angeborenen Hypothyreose: Athyrose, Ektopie, Hemiagnésie, hypoplastische Drüse anstelle von normaler Form und Größe
• Vorhandensein und Art von zytogenetischen Anomalien und / oder genetisches Vorhandensein und Art der mit HC verbundenen Pathologie
• Vorhandensein neuropsychologischer Anomalien (einschließlich verzögerter psychomotorischer Entwicklung)

Sekundäre Endpunkte:

In diesem Kapitel werden alle Elemente betrachtet, die eine psychomotorische Retardierung verursachen können (3):

• Zeitmanagement bei Hypothyreose
• Optimierung der Behandlung der Hypothyreose: Normalisierung von TSH und T4 verzögern, TSH-Zahl > 15 mU / ml während der Nachsorge, Adhärenz
• Das Vorhandensein einer früheren Komplikation und / oder Neugeborenen

Die statistische Analyse umfasst die folgenden Hauptkapitel:

• Beschreibung der Population (Anamnesedaten, klinischer, hormoneller Status bei Diagnose und bildgebende Kontrolldaten).
• Analyse der Determinanten der psychomotorischen Entwicklung (siehe Kriterien sekundärer Endpunkt).
• Daten aus der genetischen Studie (Art des mutierten Gens und Art der Mutation oder genetischer Ort einer Deletion oder Duplikation) Eine Analyse der beobachteten Assoziation zwischen Mutationen und Phänotypen von Patienten wird durch die Methoden des Vergleichs von Genotyphäufigkeiten in verschiedenen Gruppen durchgeführt Probanden (Chi-Quadrat-Test oder Pearson 2 ggf. durch den exakten Fisher-Test).

Die mit dem Eintrittsrisiko jedes Ereignisses verbundenen Hazard Ratios werden mit Konfidenzintervallen von 95 % geschätzt. Vergleiche von Ereignissen zwischen verschiedenen Mutationen werden unter Verwendung des Log-Rank-Tests getestet. Alle Tests sind bilateral und ein Wert von p < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

Nach 42 Monaten wird die Studie die verantwortlichen Gene bei einem großen Teil der Patienten mit angeborener Hypothyreose (ausgenommen Störungen der Jodorganisation) identifizieren, um eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation herzustellen und Patienten und ihren Angehörigen ein frühes genetisches Screening (durch systematisches Neugeborenen-Screening) vorzuschlagen Familien. Die Untersuchung der Häufigkeit assoziierter Krankheiten und die genetische Aufklärung werden auch Empfehlungen für eine frühzeitige Behandlung (möglicherweise "präventiv") von anderen später vorhersehbaren und möglicherweise negativen Auswirkungen im Zusammenhang mit Hypothyreose liefern