Klinisk og genetisk analyse ved medfødt hypothyroidisme på grund af skjoldbruskkirteldysgenese. (HYPOTYGEN)

Medfødt hypothyroidisme (CH) er en sjælden sygdom, der rammer 1 ud af 3500 nyfødte. Denne tilstand er påvist konsekvent siden slutningen af ​​1970'erne i Frankrig, hvilket har muliggjort tidlig pleje og en betydelig forbedring af disse børns intellektuelle statur og prognose. Imidlertid fortsætter neuroudviklingsforstyrrelser i 10-15% af tilfældene. Flere associerede patologier er blevet rapporteret i næsten 10% af tilfældene. Disse observationer er i de fleste tilfælde dårligt forstået. Familiekarakteren af ​​HC er nu godt accepteret, og et dusin gener er nu involveret. I de fleste tilfælde (HC, der ikke skyldes en forstyrrelse i organiseringen af ​​jod), er der imidlertid fundet få mutationer i forhold til antallet af patienter (5-10%), hvilket tyder på involvering af andre gener. Nogle af generne er blevet impliceret i sådanne specifikke syndromiske former, men mange patologiske associationer forbliver uforklarlige. En mere fuldstændig belysning af genetisk HC muliggør også en bedre forståelse af dens ætiologi og deler dermed risikoen for familiært tilbagefald (ofte stillet af forældre til børn med spørgsmål) og for det andet tilstedeværelsen af ​​komorbiditeter.

Hovedformål: At beskrive populationen med HC (ikke på grund af en forstyrrelse i organiseringen af ​​jod) ikke kun på klinisk, biologisk og radiologisk (fænotypisk analyse), men også på det genetiske niveau for at etablere en genotype / fænotype korrelation.

Sekundære mål:

1. studere hyppigheden af ​​misdannelser og/eller patologiske associationer hos patienter med HC
2. identificere grupper af patienter med syndromiske former, hvor tidlig behandling kan forbedre børns prognose
3. at søge efter mutationer i gener, der vides at være involveret i patologien
4. at søge efter nye loci og/eller involverede gener
5. at bestemme den optimale genetiske strategi at vedtage før en HC-sag.

Inklusionskriterier:

- Patient: Nyfødt (0-27 dage) eller spædbarn (28 dage-23 måneder), eller et barn eller voksen med medfødt hypothyroidisme (det vil sige med et filterpapir TSH > 15 mU/ml og/eller et serum TSH> 10 mU/ml) diagnosticeret i de første måneder af livet, uanset alder, køn, vægt og størrelse.

Forsøgspersoner med blodniveauer af frie skjoldbruskkirtelhormoner (FT3 og FT4) i standarderne beskrives som havende subklinisk hypothyroidisme.

Hvis behandlingen med L-thyroxin er stoppet uden tilbagefald (det vil sige altid med TSH <5 mU/ml med forskellige kontroller), kaldes hypothyroidisme forbigående, uanset seponeringsalderen.

• Ingen tidligere eller neonatal struma ved palpation eller ultralydsundersøgelser
• negativ perklorattest (dvs. graden af ​​jodsaltning <10 % 2 timer efter injektionen af ​​perkloratet), når skjoldbruskkirtlen er på plads
• Ingen selvimmunitet mod skjoldbruskkirtlen hos børn og/eller hos hendes mor (defineret ved en antithyroperoxidase-tilstedeværelse af antistoffer og/eller thyroglobulin)
• Underskrift af frit og informeret samtykke fra patienten eller dennes juridiske repræsentant
• Tilknyttet eller nyder godt af et socialsikringssystem

Ikke-inkluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af antithyroid autoimmunitet hos børn og/eller modermarkører (antithyroperoxidase tilstedeværelse af antistoffer og/eller thyroglobulin)
• Struma ved neonatal palpation eller ultralydsundersøgelser
• positiv perklorattest (dvs. nedsat mængde af jod > 10 % ved 2 injektioner af perklorat)

Eksklusionskriterier:

Patienter af udenlandsk oprindelse, der returneres til deres land, vil blive udelukket fra undersøgelsen, selv de, der er fortabt til at følge eller nægter at udføre yderligere tests, der anmodes om.

• Handlinger/lægeundersøgelser udført i pleje af, men normalt inden for rammerne af eftersøgningen, hvis de ikke udføres i plejen:
• Ultralyd skjoldbruskkirtlen
• Skjoldbruskkirtelscintigrafi
• Data om skjoldbruskkirtelfunktion: minimumsværdier af FT3, FT4 og TSH plasma sidste blodprøve og nuværende behandling (dosis af L-T4)
• Data om den nuværende uddannelse (eller erhverv) og niveau af psykomotorisk udvikling fastlagt af Denver-skalaen
• Dataassocierede sygdomme: ekkokardiografi og/eller eksistens af hjertesygdom og nyre- og/eller ultralydseksistens af nyresygdom
• Klinisk undersøgelse udført af klinikerens investigator genetikercenter.
• Standard karyotype
• Specifik genetisk analyse: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR og Nkx2.5 på blodprøve for alle patienter (10 ml EDTA-blod)

• Søg efter nye gener

  1. tilfælde af blodfamilier, vil en genomomfattende undersøgelse søge efter homozygote regioner, der deles af berørte medlemmer (eller homozygositetskortlægning autozygoti-kortlægning).

     (i beslægtet førstegrads blodprøve på 10 mL EDTA)

  2. for patienter med en eller flere sygdomme forbundet med HC, der søger en nummervariation (CNV) af et gen eller locus.

Hvis der findes abnormitet hos patienten, søger blodprøver fra to forældre 10 ml EDTA CNV-variation for at udelukke arvelige CNV'er.

350 patienter med HC efterfulgt af endokrinologer og/eller franske børnelæger. Bemærk, at et flertal af patienterne er blevet identificeret i databasen over mere end 10 år i INSERM U845 (Necker Hospital, Paris).

Planlagt varighed af testen: 42 måneder Tidsinklusioner: 18 måneder Varighed af opfølgning: 2 år Patienten kan til enhver tid kontaktes med aftale om at udføre yderligere nødvendige tests og/eller en ny blodprøve til yderligere genetisk undersøgelse.

Multinationalt tværsnitsstudie I en første periode vil den præcist beskrive patienter fænotypisk og i en 2. periode finde en genetisk årsag. Dette vil blive lettet af tilstedeværelsen af ​​DNA, der allerede er indsamlet for størstedelen af ​​dem i en nationalbank i Frankrig, etableret i laboratorieforskningscenter U845 (biocollection DC-2008-596, Faculty Necker, Paris)

Primært endepunkt:

• Ætiologisk type medfødt hypothyroidisme: athyrose, ektopi, hemiagnésie, hypoplastisk kirtel i stedet for normal form og størrelse
• Tilstedeværelse og type af cytogenetiske abnormiteter og/eller genetisk tilstedeværelse og type patologi forbundet med HC
• Tilstedeværelse af neuropsykologiske abnormiteter (inklusive forsinket psykomotorisk udvikling)

Sekundære endepunkter:

Vil i dette kapitel blive overvejet alle de elementer, der kan forårsage psykomotorisk retardering (3):

• Tidsstyring af hypothyroidisme
• Optimering af behandlingen af ​​hypothyroidisme: forsinket normalisering af TSH og T4, antal TSH > 15 mU/ml under opfølgning, adhærens
• Tilstedeværelsen af ​​en tidligere komplikation og / eller neonatal

Statistisk analyse vil omfatte følgende hovedkapitler:

• Beskrivelse af populationen (anamnestiske data, klinisk, hormonel status ved diagnose og ved opfølgende billeddiagnostiske data).
• Analyse af determinanter for psykomotorisk udvikling (se kriterier sekundært resultat).
• Data fra den genetiske undersøgelse (type af muteret gen og arten af ​​mutationen eller genetisk placering af en deletion eller duplikation) En analyse af den observerede sammenhæng mellem mutationer og fænotyper af patienter vil blive udført ved metoderne til sammenligning af genotypefrekvenser i forskellige grupper af emner (chi-square test eller Pearson 2 om nødvendigt ved Fisher Exact test).

Hazard ratios forbundet med risikoen for forekomst af hver hændelse vil blive estimeret med konfidensintervaller på 95 %. Sammenligninger af hændelser mellem forskellige mutationer vil blive testet ved hjælp af log-rank test. Alle test vil være bilaterale, og en værdi på p <0,05 anses for statistisk signifikant.

Efter 42 måneder vil undersøgelsen identificere de ansvarlige gener i en stor del af patienter med medfødt hypothyroidisme (eksklusive forstyrrelser i organisering af jod), for at etablere en genotype-fænotype korrelation og foreslå tidlig genetisk screening (gennem systematisk nyfødtscreening) til patienter og deres familier. Studiet af hyppigheden af ​​associerede sygdomme og genetisk belysning vil også give anbefalinger til tidlig behandling (eventuelt "forebyggende") fra andre senere forudsigelige og potentielt negative konsekvenser forbundet med hypothyroidisme