Kilpirauhasen dysgeneesin aiheuttaman synnynnäisen hypotyreoosin kliininen ja geneettinen analyysi. (HYPOTYGEN)

Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta (CH) on harvinainen sairaus, joka vaikuttaa yhdelle 3500 vastasyntyneestä. Tämä sairaus on havaittu jatkuvasti Ranskassa 1970-luvun lopulta lähtien, mikä on mahdollistanut varhaisen hoidon ja parantanut merkittävästi näiden lasten älyllistä asemaa ja ennustetta. Kuitenkin hermoston kehityshäiriöt jatkuvat 10-15 %:ssa tapauksista. Lähes 10 %:ssa tapauksista on raportoitu lisää liittyviä patologioita. Nämä havainnot ymmärretään useimmissa tapauksissa huonosti. HC:n perheluonne on nyt hyvin hyväksytty ja mukana on nyt tusina geeniä. Kuitenkin useimmissa tapauksissa (HC ei johdu jodin järjestäytymishäiriöstä) potilaiden lukumäärään (5-10 %) verrattuna on löydetty vähän mutaatioita, mikä viittaa muiden geenien osallisuuteen. Jotkut geeneistä on liitetty tällaisiin spesifisiin oireyhtymämuotoihin, mutta monet patologiset assosiaatiot jäävät selittämättömiksi. Myös geneettisen HC:n täydellisempi selvitys mahdollistaa paremman ymmärryksen sen etiologiasta ja jakaa siten riskin perheen uusiutumisesta (lasten vanhemmat kysyvät usein kysymyksiä) ja toiseksi rinnakkaisten sairauksien esiintymisen.

Päätavoite: Kuvailla HC-populaatiota (ei johdu jodin järjestäytymishäiriöstä) ei vain kliinisellä, biologisella ja radiologisella (fenotyyppianalyysillä) vaan myös geneettisellä tasolla genotyypin/fenotyypin korrelaation määrittämiseksi.

Toissijaiset tavoitteet:

1. tutkia epämuodostumien ja/tai patologisten assosiaatioiden esiintyvyyttä potilailla, joilla on HC
2. tunnistaa potilasryhmiä, joilla on oireyhtymämuotoja ja joiden varhainen hoito voi parantaa lasten ennustetta
3. etsiä mutaatioita geeneistä, joiden tiedetään olevan osallisena patologiassa
4. etsiä uusia lokuksia ja/tai geenejä
5. optimaalisen geneettisen strategian määrittämiseksi ennen HC-tapausta.

Sisällyttämiskriteerit:

- Potilas: Vastasyntynyt (0-27 päivää) tai vauva (28 päivää - 23 kuukautta) tai lapsi tai aikuinen, jolla on synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta (eli suodatinpaperilla TSH > 15 mU/ml ja/tai seerumin TSH> 10 mU/ml) diagnosoitu ensimmäisten elinkuukausien aikana iästä, sukupuolesta, painosta ja koosta riippumatta.

Koehenkilöillä, joiden veressä on vapaita kilpirauhashormoneja (FT3 ja FT4) standardeissa, kuvataan olevan subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta.

Jos L-tyroksiinihoito on lopetettu ilman uusiutumista (eli aina TSH:lla <5 mU/ml eri verrokkeilla), kilpirauhasen vajaatoimintaa kutsutaan ohimeneväksi riippumatta siitä, missä iässä hoito lopetetaan.

• Ei aikaisempaa tai vastasyntyneen struumaa tunnustelulla tai ultraäänitutkimuksilla
• negatiivinen perkloraattitesti (eli jodin suolaamisnopeus <10 % 2 tunnin kuluttua perkloraattiinjektiosta), kun kilpirauhanen on paikallaan
• Ei omaa immuniteettia kilpirauhasta vastaan ​​lapsilla ja/tai hänen äidillään (määritelty vasta-aineiden ja/tai tyroglobuliinin antityroperoksidaasilla)
• Potilaan tai hänen laillisen edustajansa vapaan ja tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitus
• Yhteistyökumppani tai sosiaaliturvajärjestelmä

Ei sisällyttämiskriteerit:

• Kilpirauhasen vastaisen autoimmuniteetin esiintyminen lapsilla ja/tai äitimarkkerit (vasta-aineiden ja/tai tyroglobuliinin antityroperoksidaasin esiintyminen)
• Struuma vastasyntyneen tunnustelulla tai ultraäänitutkimuksilla
• positiivinen perkloraattitesti (esim. vähentynyt jodin määrä > 10 % 2 perkloraattiinjektiolla)

Poissulkemiskriteerit:

Maahansa palautetut ulkomaalaistaustaiset potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, myös ne, jotka ovat eksyneet seuraamaan tai kieltäytyivät suorittamasta pyydettyjä lisätutkimuksia.

• Hoidossa suoritetut, mutta yleensä etsinnässä, jos niitä ei tehdä hoidossa, tehdyt teot/lääkärintarkastukset:
• Kilpirauhasen ultraääni
• Kilpirauhasen tuikekuvaus
• Tiedot kilpirauhasen toiminnasta: FT3-, FT4- ja TSH-plasman minimiarvot viimeisestä verikokeesta ja nykyisestä hoidosta (L-T4-annos)
• Tiedot nykyisestä koulutuksesta (tai ammatista) ja psykomotorisen kehityksen tasosta Denverin asteikolla
• Tietoihin liittyvät sairaudet: kaikukardiografia ja/tai sydänsairauden olemassaolo ja munuaissairauden olemassaolo ja/tai ultraäänitutkimuksessa
• Kliininen tutkimus, jonka suorittaa kliinikon tutkijagenetiikkakeskus.
• Normaali karyotyyppi
• Spesifinen geneettinen analyysi: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR ja Nkx2.5 verinäytteessä kaikille potilaille (10 ml EDTA-verta)

• Etsi uusia geenejä

  1. sukulaisuusperheiden tapauksissa genominlaajuisessa tutkimuksessa etsitään homotsygoottisia alueita, jotka jakavat sairastuneiden jäsenten (tai homotsygoottisuuskartoituksen autotsygoottikartoitus).

     (vastaavassa ensimmäisen asteen verinäytteessä 10 ml EDTA:ta)

  2. potilaille, joilla on yksi tai useampi HC:hen liittyvä sairaus, jotka etsivät geenin tai lokuksen numerovariaatiota (CNV).

Jos potilaassa havaitaan poikkeavuutta, kahden vanhemman verinäytteet 10 ml EDTA etsivät CNV:n vaihtelua perinnöllisten CNV:ien sulkemiseksi pois.

350 potilasta, joilla on HC, joita seurasivat endokrinologit ja/tai ranskalaiset lastenlääkärit. Huomaa, että suurin osa potilaista on tunnistettu yli 10 vuoden tietokannasta INSERM U845:ssä (Necker Hospital, Paris).

Suunniteltu testin kesto: 42 kuukautta Ajanjakso: 18 kuukautta Seurannan kesto: 2 vuotta Potilaaseen voidaan milloin tahansa ottaa yhteyttä tarvittavien lisätutkimusten ja/tai uuden verinäyte tekemiseksi geneettistä jatkotutkimusta varten.

Monikansallinen poikkileikkaustutkimus Ensimmäisellä jaksolla se kuvaa tarkasti potilaita fenotyyppisesti ja toisella jaksolla löytää geneettisen syyn. Tätä helpottaa DNA:n läsnäolo, joka on jo kerätty suurimmasta osasta heistä yhdessä Ranskan kansallisessa pankissa, joka on perustettu laboratoriotutkimuskeskukseen U845 (biokokoelma DC-2008-596, Faculty Necker, Paris)

Ensisijainen päätepiste:

• Synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan etiologinen tyyppi: kilpirauhasen kilpirauhanen, ektopia, hemiagneesie, hypoplastinen rauhanen normaalin muodon ja koon tilalla
• Sytogeneettisten poikkeavuuksien ja/tai HC:hen liittyvän patologian geneettinen esiintyminen ja tyyppi
• Neuropsykologisten poikkeavuuksien esiintyminen (mukaan lukien viivästynyt psykomotorinen kehitys)

Toissijaiset päätepisteet:

Tässä luvussa tarkastellaan kaikkia elementtejä, jotka voivat aiheuttaa psykomotorista hidasta (3):

• Kilpirauhasen vajaatoiminnan ajanhallinta
• Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidon optimointi: viivästyy TSH:n ja T4:n normalisoitumista, TSH:n määrä > 15 mU/ml seurannan aikana, hoitoon sitoutuminen
• Aikaisempi komplikaatio ja/tai vastasyntynyt

Tilastoanalyysi sisältää seuraavat pääluvut:

• Kuvaus populaatiosta (anamnestiset tiedot, kliiniset tiedot, hormonaalinen tila diagnoosin yhteydessä ja seurantakuvaustiedot).
• Psykomotorisen kehityksen tekijöiden analyysi (katso kriteerit toissijainen tulos).
• Tiedot geneettisestä tutkimuksesta (mutatoituneen geenin tyyppi ja mutaation luonne tai deleetion tai duplikaation geneettinen sijainti) Analyysi havaitusta yhteydestä mutaatioiden ja potilaiden fenotyyppien välillä suoritetaan genotyyppifrekvenssien vertailumenetelmillä eri ryhmissä. koehenkilöt (chi-square-testi tai Pearson 2 tarvittaessa Fisherin eksaktitestillä).

Kunkin tapahtuman esiintymisriskiin liittyvät vaarasuhteet arvioidaan 95 prosentin luottamusvälillä. Tapahtumien vertailua eri mutaatioiden välillä testataan log-rank-testillä. Kaikki testit ovat kahdenvälisiä ja arvoa p <0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

42 kuukauden kuluttua tutkimuksessa tunnistetaan vastuulliset geenit suurelle osalle potilaista, joilla on synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta (pois lukien jodin organisoitumisen häiriöt), genotyypin ja fenotyypin välisen korrelaation määrittämiseksi ja varhaisen geneettisen seulonnan ehdottamiseksi (järjestelmällisen vastasyntyneiden seulonnan avulla) potilaille ja heidän potilailleen. perheitä. Liittyvien sairauksien esiintymistiheyden tutkimus ja geneettinen selvitys antaa myös suosituksia varhaiseen hoitoon (mahdollisesti "ennaltaehkäisevään") muista myöhemmistä ennustettavista ja mahdollisesti negatiivisista kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyvistä vaikutuksista.