甲状腺发育不全所致先天性甲状腺功能减退症的临床和遗传分析。 (HYPOTYGEN)

先天性甲状腺功能减退症 (CH) 是一种罕见疾病，每 3500 名新生儿中就有 1 人患病。 自 20 世纪 70 年代后期以来，法国一直检测到这种情况，这使得早期护理成为可能，并显着改善了这些儿童的智力水平和预后。 然而，神经发育障碍在 10-15% 的病例中持续存在。 在近 10% 的病例中报告了更多相关病理。 在大多数情况下，这些观察结果知之甚少。 HC 的家族性质现在已被广泛接受，现在涉及十几个基因。 然而，在大多数情况下（HC 不是由于碘的有机化紊乱），相对于患者数量 (5-10%) 发现的突变很少，这表明有其他基因的参与。 一些基因与这种特定的综合征形式有关，但许多病理关联仍未得到解释。 此外，更完整地阐明遗传性​​ HC 可以更好地了解其病因，从而分担家族性复发的风险（有问题的孩子的父母经常提出），其次是合并症的存在。

主要目标：不仅在临床、生物学和放射学（表型分析）而且在遗传水平上描述 HC 人群（不是由于碘的有机化紊乱），以建立基因型/表型相关性。

次要目标：

1. 研究 HC 患者畸形和/或病理关联的频率
2. 确定具有综合征形式的患者群体，在这些患者中，早期治疗可以改善儿童的预后
3. 寻找已知与病理学有关的基因突变
4. 寻找新的位点和/或相关基因
5. 确定在 HC 案例之前采用的最佳遗传策略。

纳入标准：

- 患者：新生儿（0-27 天）或婴儿（28 天-23 个月），或患有先天性甲状腺功能减退症的儿童或成人（即滤纸 TSH > 15 mU / ml 和/或血清 TSH> 10 mU / ml) 在出生后的头几个月被诊断出来，与年龄、性别、体重和体型无关。

血液中游离甲状腺激素（FT3 和 FT4）水平在标准中的受试者被描述为患有亚临床甲状腺功能减退症。

如果已停止使用 L-甲状腺素治疗而没有复发（也就是说，不同对照的 TSH 总是 <5 mU / ml），甲状腺功能减退症被称为短暂性，无论停药年龄如何。

• 通过触诊或超声检查没有早期或新生儿甲状腺肿
• 高氯酸盐试验阴性（即注射高氯酸盐后 2 小时碘盐化率 <10%）当甲状腺处于适当位置时
• 儿童和/或她的母亲没有针对甲状腺的自身免疫力（定义为存在抗甲状腺过氧化物酶抗体和/或甲状腺球蛋白）
• 由患者或其法定代表签署自由知情同意书
• 加入或享受社会保障体系

非纳入标准：

• 儿童和/或母亲标志物存在抗甲状腺自身免疫（抗甲状腺过氧化物酶抗体和/或甲状腺球蛋白）
• 通过新生儿触诊或超声检查发现甲状腺肿大
• 阳性高氯酸盐试验（即。 碘下降率 > 10% 在 2 注入高氯酸盐)

排除标准：

返回本国的外籍患者将被排除在研究之外，即使是那些失去随访或拒绝执行所要求的额外测试的患者。

• 在照顾过程中进行的行为/体检，但如果没有在照顾过程中进行，通常会在搜查范围内：
• 超声甲状腺
• 甲状腺闪烁显像
• 甲状腺功能数据：最后一次血液检查和当前治疗（L-T4 剂量）的 FT3、FT4 和 TSH 血浆的最小值
• 丹佛量表确定的当前教育（或职业）和心理运动发展水平的数据
• 数据相关疾病：超声心动图和/或存在心脏病和肾脏和/或超声存在肾脏疾病
• 由临床医生研究遗传学中心进行的临床检查。
• 标准核型
• 具体遗传分析：TTF1/Nkx2.1； 福克斯/TTF2；所有患者血液样本的 PAX8、TSHR 和 Nkx2.5（10 毫升 EDTA 血液）

• 寻找新基因

  1. 对于近亲家庭，一项全基因组研究将寻找受影响成员共享的纯合子区域（或纯合子映射自合子映射）。

     （在 10 mL EDTA 的相关一级血样中）

  2. 对于患有一种或多种与 HC 相关的疾病的患者，寻找基因或基因座的数量变异 (CNV)。

如果发现患者有异常，父母双方血样 10 ml EDTA 搜索 CNV 变异以排除遗传性 CNV。

350 名 HC 患者随后由内分泌学家和/或法国儿科医生进行。 请注意，大多数患者已在 INSERM U845（巴黎内克医院）的数据库中被识别超过 10 年。

计划的测试持续时间：42 个月 时间包含：18 个月 随访持续时间：2 年 可以在协议的情况下随时联系患者以执行所需的额外测试和/或新的血液样本以进行进一步的基因研究。

多国横断面研究 在第一阶段，它将准确描述患者的表型，在第二阶段，寻找遗传原因。 这将通过在法国一家国家银行中为大多数人收集的 DNA 的存在来促进，该银行建立在实验室研究中心 U845（biocollection DC-2008-596，Faculty Necker，巴黎）

主要终点：

• 先天性甲状腺功能减退症的病因类型： athyrose、异位、hemiagnésie、发育不全的腺体代替正常的形状和大小
• 细胞遗传学异常的存在和类型和/或与 HC 相关的遗传病理的存在和类型
• 存在神经心理异常（包括精神运动发育迟缓）

次要终点：

本章将考虑所有可能导致精神运动迟缓的因素 (3)：

• 甲减的时间管理
• 甲减治疗的优化：延迟TSH和T4正常化，随访期间TSH>15mU/ml数，依从性
• 早期并发症和/或新生儿的存在

统计分析将包括以下主要章节：

• 人群描述（既往史数据、临床、诊断时的荷尔蒙状态和后续成像数据）。
• 精神运动发育的决定因素分析（见标准次要结果）。
• 来自遗传研究的数据（突变基因的类型和突变的性质或缺失或重复的遗传位置） 将通过比较不同组的基因型频率的方法对观察到的突变和患者表型之间的关联进行分析受试者（卡方检验或 Pearson 2，如有必要，通过 Fisher 精确检验）。

将估计与每个事件发生风险相关的风险比，置信区间为 95%。 将使用对数秩检验对不同突变之间的事件进行比较。 所有测试都是双侧的，p <0.05 的值被认为具有统计学意义。

42个月后，研究将鉴定大部分先天性甲状腺功能减退症（不包括碘有机化障碍）患者的致病基因，建立基因型-表型相关性，并建议对患者及其家人进行早期基因筛查（通过系统的新生儿筛查）家庭。 相关疾病的频率和遗传阐明的研究还将为早期治疗（可能是“预防性”）提供建议，以防止其他与甲状腺功能减退症相关的后期可预测和潜在的负面影响