甲状腺形成不全による先天性甲状腺機能低下症の臨床的および遺伝子解析。 (HYPOTYGEN)

先天性甲状腺機能低下症 (CH) は、新生児の 3,500 人に 1 人が罹患するまれな疾患です。 この状態は、フランスでは 1970 年代後半から一貫して検出されており、早期のケアと、これらの子供の知的身長と予後の大幅な改善が可能になっています。 しかし、神経発達障害は 10 ～ 15% の症例で持続します。 症例のほぼ 10% で、より多くの関連する病状が報告されています。 これらの観察は、ほとんどの場合、よく理解されていません。 HC の家族性は現在十分に受け入れられており、12 の遺伝子が関与しています。 しかし、ほとんどの場合 (ヨウ素の組織化の障害によるものではない HC)、患者数に比べて変異はほとんど見られず (5-10%)、他の遺伝子の関与が示唆されています。 遺伝子のいくつかは、そのような特定の症候群の形態に関与しているが、多くの病理学的関連は説明されていないままである. また、遺伝性HCのより完全な解明は、その病因のより良い理解を可能にし、家族性再発のリスク（子供の両親から頻繁に質問されます）と併存疾患の存在を共有します.

主な目的: 臨床的、生物学的および放射線学的 (表現型分析) だけでなく、遺伝子型/表現型の相関関係を確立するために遺伝子レベルでも HC (ヨウ素の組織化の障害によるものではない) を持つ集団を説明すること。

副次的な目的:

1. HC患者における奇形および/または病理学的関連の頻度を研究する
2. 早期治療が子供の予後を改善する可能性のある症候群の患者群を特定する
3. 病理学に関与することが知られている遺伝子の変異を検索する
4. 関連する新しい遺伝子座および/または遺伝子を検索する
5. HCケースの前に採用する最適な遺伝的戦略を決定する。

包含基準:

-患者：新生児（0〜27日）または乳児（28日〜23か月）、または先天性甲状腺機能低下症の子供または成人（つまり、濾紙TSH> 15 mU / mlおよび/または血清TSH> 10 mU / ml）年齢、性別、体重、サイズに関係なく、生後数か月で診断されます。

遊離甲状腺ホルモン (FT3 および FT4) の血中濃度が基準にある被験者は、無症候性甲状腺機能低下症であると説明されています。

L-チロキシンによる治療が再発せずに中止された場合 (つまり、異なるコントロールで常に TSH < 5 mU / ml)、中止の年齢に関係なく、甲状腺機能低下症は一過性と呼ばれます。

• 触診または超音波検査による初期または新生児の甲状腺腫なし
• 甲状腺が所定の位置にある場合、過塩素酸塩試験の陰性（すなわち、過塩素酸塩の注入から2時間でのヨウ素加塩率が10％未満）
• 子供および/または母親に甲状腺に対する自己免疫がない (抗体および/またはチログロブリンの抗サイロペルオキシダーゼの存在によって定義される)
• 患者またはその法定代理人による自由でインフォームド コンセントの署名
• 社会保障制度に加入または享受している

非包含基準:

• -子供および/または母親のマーカーにおける抗甲状腺自己免疫の存在（抗体および/またはサイログロブリンの抗チロペルオキシダーゼの存在）
• 新生児の触診または超音波検査による甲状腺腫
• 過塩素酸テスト陽性（つまり. 過塩素酸塩の 2 回の注入でヨウ素の減少率 > 10%)

除外基準:

自国に帰国した外国出身の患者は、要求された追加の検査に従うことができなくなった、または拒否した患者であっても、研究から除外されます。

• 世話をする際に行われるが、通常、世話をしない場合は調査の範囲内にある行為/健康診断:
• 超音波甲状腺
• 甲状腺シンチグラフィー
• 甲状腺機能に関するデータ: FT3、FT4 および TSH 血漿の最小値、最後の血液検査および現在の治療 (L-T4 の投与量)
• 現在の教育（または職業）とデンバーのスケールによって確立された精神運動発達のレベルに関するデータ
• データ関連疾患：心エコー検査および/または心臓病および腎臓の存在および/または超音波による腎疾患の存在
• 臨床研究者遺伝センターが実施する臨床検査。
• 標準核型
• 特定の遺伝子解析: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2;すべての患者の血液サンプル (10 ml EDTA 血液) の PAX8、TSHR、および Nkx2.5

• 新しい遺伝子の探索

  1. 血族の家族の場合、ゲノム全体の研究では、罹患したメンバーが共有するホモ接合領域を探します（またはホモ接合マッピングオート接合マッピング）。

     (関連する 10 mL EDTA の第 1 度血液サンプル)

  2. HC に関連する 1 つまたは複数の疾患を有する患者の場合、遺伝子または遺伝子座の変異数 (CNV) を求めます。

患者に異常が見つかった場合、2 人の親の血液サンプル 10 ml EDTA で CNV バリエーションを検索し、継承された CNV を除外します。

内分泌学者および/またはフランスの小児科医が続くHC患者350人。 患者の大部分は、INSERM U845 (ネッカー病院、パリ) の 10 年以上のデータベースで特定されていることに注意してください。

テストの予定期間: 42 か月 含まれる時間: 18 か月 フォローアップ期間: 2 年 患者は、必要な追加のテストおよび/またはさらなる遺伝子研究のための新しい血液サンプルを実行するために、いつでも契約に連絡することができます。

多国籍横断研究 第 1 期間では患者の表現型を正確に説明し、第 2 期間では遺伝的原因を見つけます。 これは、実験室研究センター U845 (バイオコレクション DC-2008-596、Faculty Necker、パリ) に設立されたフランスの 1 つの国立銀行で、それらの大部分について既に収集された DNA の存在によって促進されます。

一次エンドポイント:

• 先天性甲状腺機能低下症の病因の種類: アチロース、異所性、片側半痛、正常な形状とサイズの代わりに形成不全腺
• 細胞遺伝学的異常の存在およびタイプ、および/またはHCに関連する病理の遺伝的存在およびタイプ
• 神経心理学的異常の存在（精神運動発達の遅延を含む）

二次エンドポイント:

この章では、精神運動遅滞を引き起こす可能性のあるすべての要素を検討します (3):

• 甲状腺機能低下症の時間管理
• 甲状腺機能低下症の治療の最適化：TSHおよびT4の正常化の遅延、追跡中のTSHの数> 15 mU / ml、アドヒアランス
• 以前の合併症および/または新生児の存在

統計分析には、次の主要な章が含まれます。

• 母集団の説明（既往歴データ、臨床、診断時およびフォローアップ時の画像データのホルモン状態）。
• 精神運動発達の決定要因の分析（基準の副次的結果を参照）。
• 遺伝子研究からのデータ（変異遺伝子のタイプおよび変異の性質または欠失または重複の遺伝的位置） 変異と患者の表現型との間で観察された関連性の分析は、異なるグループの遺伝子型頻度を比較する方法によって行われます。被験者 (必要に応じてフィッシャーの正確確率検定によるカイ 2 乗検定またはピアソン 2)。

各イベントの発生リスクに関連するハザード比は、95% の信頼区間で推定されます。 異なる変異間のイベントの比較は、ログランク テストを使用してテストされます。 すべてのテストは両側で行われ、p <0.05 の値は統計的に有意と見なされます。

42 か月後、この研究では、先天性甲状腺機能低下症 (ヨウ素の障害組織化を除く) の患者の大部分で原因となる遺伝子を特定し、遺伝子型と表現型の相関関係を確立し、早期の遺伝子スクリーニング (体系的な新生児スクリーニングによる) を患者とその家族。 関連疾患の頻度の研究と遺伝子の解明は、甲状腺機能低下症に関連する、後で予測可能で潜在的に負の影響からの早期治療 (おそらく「予防」) のための推奨事項も提供します。