Klinisk och genetisk analys vid medfödd hypotyreos på grund av sköldkörteldysgenes. (HYPOTYGEN)

Medfödd hypotyreos (CH) är en sällsynt sjukdom som drabbar 1 av 3500 nyfödda. Detta tillstånd har upptäckts konsekvent sedan slutet av 1970-talet i Frankrike, vilket har möjliggjort tidig vård och en betydande förbättring av den intellektuella kroppsbyggnaden och prognosen för dessa barn. Men neuroutvecklingsstörningar kvarstår i 10-15 % av fallen. Fler associerade patologier har rapporterats i nästan 10 % av fallen. Dessa observationer är i de flesta fall dåligt förstådda. Familjekaraktären hos HC är nu väl accepterad och ett dussin gener är nu inblandade. I de flesta fall (HC som inte beror på en störning i organiseringen av jod) har dock få mutationer hittats i förhållande till antalet patienter (5-10%), vilket tyder på involvering av andra gener. Några av generna har varit inblandade i sådana specifika syndromformer men många patologiska associationer förblir oförklarade. En mer fullständig förklaring av genetisk HC möjliggör också en bättre förståelse av dess etiologi och delar därmed risken för familjärt återfall (ofta ställda av föräldrar till barn med frågor) och för det andra förekomsten av komorbiditeter.

Huvudmål: Att beskriva populationen med HC (inte på grund av en störning i organiseringen av jod) inte bara på klinisk, biologisk och radiologisk (fenotypisk analys) utan även på genetisk nivå för att fastställa en genotyp/fenotypkorrelation.

Sekundära mål:

1. studera frekvensen av missbildningar och/eller patologiska samband hos patienter med HC
2. identifiera grupper av patienter med syndromiska former där tidig behandling kan förbättra prognosen för barn
3. att söka efter mutationer i gener som är kända för att vara involverade i patologin
4. för att söka efter nya inblandade loci och/eller gener
5. för att bestämma den optimala genetiska strategin att anta innan ett HC-fall.

Inklusionskriterier:

- Patient: Nyfödd (0-27 dagar) eller spädbarn (28 dagar-23 månader), eller ett barn eller vuxen med medfödd hypotyreos (det vill säga med ett filterpappers TSH > 15 mU/ml och/eller ett serum-TSH> 10 mU/ml) diagnostiserats under de första levnadsmånaderna, oavsett ålder, kön, vikt och storlek.

Försökspersoner med blodnivåer av fria sköldkörtelhormoner (FT3 och FT4) i standarderna beskrivs ha subklinisk hypotyreos.

Om behandlingen med L-tyroxin har avbrutits utan återfall (det vill säga alltid med TSH <5 mU/ml med olika kontroller) kallas hypotyreos övergående, oavsett ålder för utsättningen.

• Ingen tidigare eller neonatal struma genom palpation eller ultraljudsundersökningar
• negativt perklorattest (dvs. graden av jodsaltning <10 % vid 2 timmar från injektionen av perkloratet) när sköldkörteln är på plats
• Ingen självimmunitet mot sköldkörteln hos barn och/eller hos hennes mor (definierad av en antityroperoxidas-närvaro av antikroppar och/eller tyroglobulin)
• Underskrift av fritt och informerat samtycke av patienten eller dennes juridiska ombud
• Ansluter eller åtnjuter ett socialförsäkringssystem

Icke-inkluderingskriterier:

• Förekomst av antityreoidea-autoimmunitet hos barn och/eller modermarkörer (närvaro av antityroperoxidas av antikroppar och/eller tyroglobulin)
• Struma genom neonatal palpation eller ultraljudsundersökningar
• positivt perklorattest (dvs. minskad mängd jod > 10 % vid 2 injektioner av perklorat)

Exklusions kriterier:

Patienter av utländskt ursprung som återvänds till sitt land kommer att uteslutas från studien, även de som är vilse att följa eller vägra att utföra ytterligare tester som begärts.

• Handlingar/läkarundersökningar utförda i omhändertagande av men vanligtvis inom ramen för sökningen om de inte görs i vården:
• Ultraljud sköldkörteln
• Sköldkörtelscintigrafi
• Data om sköldkörtelfunktion: minimivärden för FT3, FT4 och TSH plasma senaste blodprov och aktuell behandling (dos av L-T4)
• Data om den aktuella utbildningen (eller yrket) och nivån av psykomotorisk utveckling fastställd av skalan från Denver
• Datarelaterade sjukdomar: ekokardiografi och/eller förekomst av hjärtsjukdom och njure och/eller ultraljudsförekomst av njursjukdom
• Klinisk undersökning utförd av klinikerns utredare genetikercentrum.
• Standard karyotyp
• Specifik genetisk analys: TTF1/Nkx2.1; FOXE/TTF2; PAX8, TSHR och Nkx2.5 på blodprov för alla patienter (10 ml EDTA-blod)

• Sök efter nya gener

  1. fall av släktingar, kommer en genomomfattande studie att leta efter homozygota regioner som delas av drabbade medlemmar (eller homozygositetskartläggning av autozygoti).

     (i relaterat första gradens blodprov på 10 mL EDTA)

  2. för patienter med en eller flera sjukdomar associerade med HC, som söker en nummervariation (CNV) av en gen eller ett lokus.

Om avvikelse hittas hos patienten, söker blodprover från två föräldrar 10 ml EDTA CNV-variation för att utesluta ärftliga CNV.

350 patienter med HC följt av endokrinologer och/eller franska barnläkare. Observera att en majoritet av patienterna har identifierats i databasen för mer än 10 år i INSERM U845 (Necker Hospital, Paris).

Planerad varaktighet av testet: 42 månader Tidsperioder: 18 månader Uppföljningslängd: 2 år Patienten kan kontaktas med överenskommelse när som helst för att utföra ytterligare tester som krävs och/eller ett nytt blodprov för vidare genetisk studie.

Multinationell tvärsnittsstudie Under en första period kommer den att noggrant beskriva patienter fenotypiskt och i en andra period hitta en genetisk orsak. Detta kommer att underlättas av närvaron av DNA som redan samlats in för majoriteten av dem i en nationell bank i Frankrike, etablerad i laboratorieforskningscentret U845 (biokollektion DC-2008-596, Faculty Necker, Paris)

Primär slutpunkt:

• Etiologisk typ av medfödd hypotyreos: atyros, ektopi, hemiagnésie, hypoplastisk körtel istället för normal form och storlek
• Närvaro och typ av cytogenetiska abnormiteter och/eller genetisk närvaro och typ av patologi associerad med HC
• Förekomst av neuropsykologiska avvikelser (inklusive försenad psykomotorisk utveckling)

Sekundära slutpunkter:

Kommer att beaktas i detta kapitel alla faktorer som kan orsaka psykomotorisk retardation (3):

• Tidshantering av hypotyreos
• Optimering av behandlingen av hypotyreos: fördröjning av normalisering av TSH och T4, antal TSH > 15 mU/ml under uppföljning, vidhäftning
• Förekomsten av en tidigare komplikation och/eller neonatal

Statistisk analys kommer att inkludera följande huvudkapitel:

• Beskrivning av populationen (anamnestiska data, kliniska, hormonella status vid diagnos och vid uppföljande bildbehandlingsdata).
• Analys av bestämningsfaktorerna för psykomotorisk utveckling (se kriterier sekundärt utfall).
• Data från den genetiska studien (typ av muterad gen och arten av mutationen eller genetisk lokalisering av en deletion eller duplicering) En analys av det observerade sambandet mellan mutationer och fenotyper hos patienter kommer att utföras med metoderna för jämförelse av genotypfrekvenser i olika grupper av försökspersoner (chi-kvadrattest eller Pearson 2 om nödvändigt med Fisher Exakt test).

Riskkvoterna förknippade med risken för att varje händelse inträffar kommer att uppskattas med konfidensintervall till 95 %. Jämförelser av händelser mellan olika mutationer kommer att testas med hjälp av log-rank test. Alla tester kommer att vara bilaterala och ett värde på p <0,05 anses vara statistiskt signifikant.

Efter 42 månader kommer studien att identifiera de ansvariga generna hos en stor del av patienterna med medfödd hypotyreos (exklusive störningar i organisering av jod), för att fastställa en genotyp-fenotyp korrelation och föreslå tidig genetisk screening (genom systematisk nyföddscreening) till patienter och deras familjer. Studien av frekvensen av associerade sjukdomar och genetisk belysning kommer också att ge rekommendationer för tidig behandling (eventuellt "förebyggande") från andra senare förutsägbara och potentiellt negativa återverkningar associerade med hypotyreos