Analyse clinique et génétique de l'hypothyroïdie congénitale due à une dysgénésie thyroïdienne. (HYPOTYGEN)

L'hypothyroïdie congénitale (HC) est une maladie rare qui touche 1 nouveau-né sur 3500. Cette affection est systématiquement détectée depuis la fin des années 1970 en France, ce qui a permis une prise en charge précoce et une amélioration significative de la stature intellectuelle et du pronostic de ces enfants. Cependant les troubles neurodéveloppementaux persistent dans 10 à 15 % des cas. Des pathologies plus associées ont été rapportées dans près de 10% des cas. Ces observations sont dans la plupart des cas mal comprises. Le caractère familial du HC est désormais bien accepté et une dizaine de gènes sont désormais impliqués. Cependant dans la majorité des cas (HC non due à un trouble de l'organification de l'iode), peu de mutations ont été retrouvées par rapport au nombre de patients (5-10%), suggérant l'implication d'autres gènes. Certains de ces gènes ont été impliqués dans ces formes syndromiques spécifiques mais de nombreuses associations pathologiques restent inexpliquées. Aussi, une élucidation plus complète de l'HC génétique permet de mieux comprendre son étiologie et donc de partager le risque de récidive familiale (fréquemment posé par les parents d'enfants qui s'interrogent) et d'autre part la présence de comorbidités.

Objectif principal : Décrire la population atteinte d'HC (non due à un trouble de l'organification de l'iode) non seulement sur le plan clinique, biologique et radiologique (analyse phénotypique) mais aussi au niveau génétique afin d'établir une corrélation génotype/phénotype.

Objectifs secondaires :

1. étudier la fréquence des malformations et/ou des associations pathologiques chez les patients atteints d'HC
2. identifier les groupes de patients atteints de formes syndromiques chez qui un traitement précoce peut améliorer le pronostic des enfants
3. rechercher des mutations dans des gènes connus pour être impliqués dans la pathologie
4. rechercher de nouveaux locus et/ou gènes impliqués
5. déterminer la stratégie génétique optimale à adopter devant un cas de HC.

Critère d'intégration:

- Patient : Nouveau-né (0-27 jours) ou nourrisson (28 jours-23 mois), ou enfant ou adulte présentant une hypothyroïdie congénitale (c'est-à-dire avec un papier filtre TSH > 15 mU/ml et/ou une TSH sérique> 10 mU/ml) diagnostiquée dans les premiers mois de la vie, quels que soient l'âge, le sexe, le poids et la taille.

Les sujets présentant des taux sanguins d'hormones thyroïdiennes libres (FT3 et FT4) dans les normes sont décrits comme ayant une hypothyroïdie subclinique.

Si le traitement par L-thyroxine a été arrêté sans rechute (c'est-à-dire toujours avec une TSH < 5 mU/ml avec différents contrôles), l'hypothyroïdie est dite transitoire, quel que soit l'âge d'arrêt.

• Pas de goitre antérieur ou néonatal par palpation ou échographie
• test au perchlorate négatif (c'est-à-dire taux de relargage d'iode < 10 % à 2 heures de l'injection du perchlorate) lorsque la glande thyroïde est en place
• Absence d'auto-immunité contre la thyroïde chez l'enfant et/ou chez sa mère (définie par une présence d'anticorps antithyroperoxydase et/ou de thyroglobuline)
• Signature du consentement libre et éclairé par le patient ou son représentant légal
• Affilié ou bénéficiant d'un système de sécurité sociale

Critères de non inclusion :

• Présence d'auto-immunité antithyroïdienne chez l'enfant et/ou marqueurs maternels (présence d'anticorps antithyroperoxydase et/ou de thyroglobuline)
• Goitre par palpation néonatale ou examens échographiques
• test positif au perchlorate (ex. diminution du taux d'iode > 10% à la 2 injection de perchlorate)

Critère d'exclusion:

Les patients d'origine étrangère renvoyés dans leur pays seront exclus de l'étude, même ceux qui sont perdus de vue ou refusent d'effectuer les tests complémentaires demandés.

• Actes/examens médicaux effectués en prise en charge mais entrant généralement dans le cadre de la recherche s'ils ne sont pas effectués en prise en charge :
• Échographie thyroïde
• Scintigraphie thyroïdienne
• Données sur la fonction thyroïdienne : valeurs minimales de FT3, FT4 et TSH plasma dernière prise de sang et traitement en cours (dose de L-T4)
• Données sur l'éducation (ou la profession) actuelle et le niveau de développement psychomoteur établi par l'échelle de Denver
• Données maladies associées : échocardiographie et/ou existence d'une maladie cardiaque et rénale et/ou échographie existence d'une maladie rénale
• Examen clinique réalisé par le clinicien investigateur généticien du centre.
• Caryotype standard
• Analyse génétique spécifique : TTF1/Nkx2.1 ; FOXE/TTF2 ; PAX8, TSHR et Nkx2.5 sur prélèvement sanguin pour tous les patients (10 ml de sang EDTA)

• Rechercher de nouveaux gènes

  1. cas de familles consanguines, une étude pangénomique recherchera les régions homozygotes partagées par les membres atteints (ou homozygotie mapping autozygotie mapping).

     (dans un échantillon de sang apparenté au premier degré de 10 mL d'EDTA)

  2. pour les patients atteints d'une ou plusieurs maladies associées à l'HC, la recherche d'une variation numérique (CNV) d'un gène ou d'un locus.

Si anomalie constatée chez le patient, les prélèvements sanguins des deux parents 10 ml EDTA recherchent la variation de la NVC pour exclure les NVC héréditaires.

350 patients atteints d'HC suivis par des endocrinologues et/ou des pédiatres français. A noter qu'une majorité de patients a été identifiée dans la base de données des plus de 10 ans de l'INSERM U845 (Hôpital Necker, Paris).

Durée prévue du test : 42 mois Délai des inclusions : 18 mois Durée du suivi : 2 ans Le patient peut être contacté avec l'accord à tout moment pour réaliser les tests complémentaires nécessaires et/ou un nouveau prélèvement sanguin pour une étude génétique plus approfondie.

Étude transversale multinationale Dans un premier temps, il s'agira de décrire précisément les patients phénotypiquement et dans un 2ème temps, de rechercher une cause génétique. Cela sera facilité par la présence d'ADN déjà collectés pour la majorité d'entre eux dans une banque nationale en France, implantée au laboratoire centre de recherche U845 (biocollection DC-2008-596, Faculté Necker, Paris)

Critère principal :

• Type étiologique d'hypothyroïdie congénitale : athyrose, ectopie, hémiagnesie, glande hypoplasique à la place de forme et de taille normales
• Présence et type d'anomalies cytogénétiques et/ou présence génétique et type de pathologie associée à l'HC
• Présence d'anomalies neuropsychologiques (y compris retard du développement psychomoteur)

Critères secondaires :

Seront envisagés dans ce chapitre tous les éléments pouvant entraîner un retard psychomoteur (3) :

• Gestion du temps de l'hypothyroïdie
• Optimisation du traitement de l'hypothyroïdie : retarder la normalisation de la TSH et de la T4, nombre de TSH > 15 mU/ml au cours du suivi, observance
• La présence d'une complication antérieure et/ou néonatale

L'analyse statistique comprendra les principaux chapitres suivants :

• Description de la population (données anamnestiques, cliniques, statut hormonal au diagnostic et données d'imagerie de suivi).
• Analyse des déterminants du développement psychomoteur (voir critère de résultat secondaire).
• Données issues de l'étude génétique (type de gène muté et nature de la mutation ou localisation génétique d'une délétion ou d'une duplication) Une analyse de l'association observée entre les mutations et les phénotypes des patients sera réalisée par les méthodes de comparaison des fréquences génotypiques dans différents groupes de sujets (test du chi carré ou Pearson 2 si nécessaire par le test exact de Fisher).

Les hazard ratios associés au risque de survenue de chaque événement seront estimés avec des intervalles de confiance à 95 %. Les comparaisons d'événements entre différentes mutations seront testées à l'aide du test du log-rank. Tous les tests seront bilatéraux et une valeur de p <0,05 est considérée comme statistiquement significative.

Après 42 mois, l'étude permettra d'identifier les gènes responsables chez une grande partie des patients atteints d'hypothyroïdie congénitale (hors troubles de l'organification de l'iode), d'établir une corrélation génotype-phénotype et de proposer un dépistage génétique précoce (par dépistage néonatal systématique) aux patients et à leurs des familles. L'étude de la fréquence des maladies associées et l'élucidation génétique fourniront également des recommandations pour un traitement précoce (éventuellement "préventif") d'autres répercussions ultérieures prévisibles et potentiellement négatives associées à l'hypothyroïdie.