비정형 대퇴골 골절에 대한 엑솜 시퀀싱

2010년 미국 골광물 연구회(ASBMR)가 소집한 태스크 포스팀은 비정형 전자하 및 골간 대퇴골 골절(AFF)과 중요하고 일반적인 질환인 골다공증에 대한 장기 비스포스포네이트(BP) 치료의 명백한 연관성을 조사했습니다. (OP).(1,2) 연구자들은 2009년에(2) OP에서 AFF의 전구 병변이 드문 성인 형태의 저인산혈증(HPP)에서 발생하는 대퇴 가성골절과 유사하다고 보고했기 때문에(3-5) 조직 비특이적 알칼리성 포스파타제를 시퀀싱할 것을 권장했습니다. TNSALP) OP AFF 환자의 유전자를 분석하여 TNSALP의 돌연변이 또는 다형성이 유전적으로 OP AFF에 걸리기 쉬운지 확인합니다.(2)

2012년 조사관은 55세 여성이 추정 OP에 대해 BP로 4년 동안 치료를 받은 후 동시 무외상성 양측성 AFF를 겪었다고 보고했습니다.(4) 그녀의 TNSALP를 시퀀싱할 때 아르기닌(Arg)을 히스티딘(His)(c.212 G>A, p.Arg71His)으로 변경하는 이형접합 돌연변이가 발견되었으며 조사관은 조사관의 대규모 HPP 환자 코호트에서 문서화했습니다. 그녀는 그녀의 pre-BP 혈청 ALP가 지속적으로 낮았지만(26 ​​U/L, N1 32 - 116 U/L) HPP로 진단되지 않았습니다. 그런 다음 조사관은 BP가 제공된 24명의 새로운 OP AFF 환자에 대해 TNSALP를 모집하고 시퀀싱했으며 TNSALP 결함이 있는 두 번째 OP AFF 환자를 확인했습니다.(3) TNSALP 결함이 있는 이 두 OP AFF 환자는 TNSALP의 영향력이 큰 희귀 유전 변이체 및 아마도 다른 유전자가 OP AFF에 소인이 될 수 있다는 연구자의 가설(아래)을 뒷받침합니다.(4) 또한 2009년(2) 조사관은 OP AFF의 전구 병변이 다른 대퇴 가성골절과 유사할 수 있다고 보고했지만 더 널리 퍼진 유전성 대사성 뼈 질환인 X-연관 저인산혈증(XLH)에서 볼 수 있습니다. 이것은 골연화증의 가장 흔한 유전적 원인이며(6) PHEX 유전자의 비활성화 돌연변이로 인해 발생하는 X-연관 우성 형질로 유전됩니다.

골다공증(OP)은 뼈 리모델링 및/또는 광물화를 변경하는 인간 게놈의 여러 가지 영향이 적고 일반적인 변화의 영향을 수반할 가능성이 있는 복잡한 장애입니다.(7-9) 연구자들은 영향력이 크고 희귀한 유전적 변이가 일부 OP 환자를 AFF에 취약하게 한다고 제안합니다. BP로 치료하면 OP AFF가 발생할 수 있습니다. 연구자의 가설: 피로포스페이트/포스페이트 항상성 또는 BP 대사를 조절하는 유전자/단백질에서 발생하는 영향력이 큰 희귀 변이체(즉, 돌연변이)는 OP AFF에 걸리기 쉽고 BP가 제공된 OP 환자에서 가려지지 않습니다. 이러한 변형의 식별은 아마도 개별 기준(즉, "맞춤형 의약품")(9)에서 OP 치료법을 안내하고 OP AFF의 발생률을 감소시킬 것입니다.

연구자들은 1) OP에 BP를 사용하고 하나 이상의 AFF가 있는 여성, 2) OP에 BP를 사용하지만 AFF가 없는 여성의 두 환자 그룹에서 전체 엑솜 시퀀싱을 사용하여 영향력이 큰 희귀 유전 변이를 식별할 것입니다. 연구자들은 다음과 같은 유전자/단백질에 초점을 맞출 것입니다: i) 피로인산염/인산염 효과 조절, ii) BP 대사를 조절하는 기타 유전자, iii) OP와 관련된 유전자/단백질. 연구자들은 유전자 부담 분석을 사용하여 AFF가 있는 그룹에 대해 새롭거나 희귀한 유전 변이가 과도하게 있는지 여부를 결정할 것입니다.