非定型大腿骨骨折のエクソームシーケンス

2010 年に、米国骨鉱物研究協会 (ASBMR) によって招集されたタスクフォースは、非定型転子下および骨幹大腿骨骨折 (AFF) と、重要かつ一般的な障害である骨粗鬆症に対して与えられた長期のビスフォスフォネート (BP) 治療との明らかな関連性を調査しました。 (OP).(1,2) 研究者らは 2009 年に (2)、OP における AFF の前駆病変が、まれな成人型の低ホスファターゼ症 (HPP) で遭遇する大腿偽骨折に似ていることを報告していたため (3-5)、組織の非特異的アルカリホスファターゼ ( TNSALP) OP AFF 患者の遺伝子を解析し、TNSALP の変異または多型が遺伝的に OP AFF の素因となるかどうかを判断します (2)。

2012 年に、調査員は、55 歳の女性が 4 年間 BP で治療され、OP と推定され、その後同時に非外傷性の両側 AFF を患ったことを報告しました。 (4) 彼女の TNSALP を配列決定すると、アルギニン (Arg) をヒスチジン (His) に変更するヘテロ接合変異 (c.212 G>A、p.Arg71His) が発見され、研究者は研究者の大規模な HPP 患者コホートで記録した. 彼女のBP前血清ALPは持続的に低かった(26 U/L、Nl 32 - 116 U/L)が、彼女はHPPと診断されていなかった。 次に研究者は、BP を投与された 24 人の新しい OP AFF 患者の TNSALP を募集して配列を決定し、TNSALP 欠損を有する 2 番目の OP AFF 患者を特定しました (3)。 これら 2 人の TNSALP 欠損症の OP AFF 患者は、TNSALP における影響の大きいまれな遺伝子変異体、およびおそらく他の遺伝子が OP AFF の素因となる可能性があるという研究者の仮説 (以下) を支持しています (4)。 さらに、研究者らは 2009(2) で、OP AFF の前駆病変は、別のより一般的な遺伝性の代謝性骨疾患である X 連鎖性低リン血症 (XLH) で見られる大腿骨仮性骨折に似ている可能性があると報告しました。 これは骨軟化症の最も一般的な遺伝的原因であり (6)、PHEX 遺伝子の突然変異を不活性化することによって引き起こされる X 連鎖優性形質として遺伝します。

骨粗鬆症 (OP) は、骨のリモデリングおよび/または石灰化を変化させる、影響の少ない一般的なヒトゲノムの複数の変化の影響を伴う可能性が高い複雑な障害です (7-9)。 研究者らは、影響が大きく、まれな遺伝的変異が一部の OP 患者に AFF の素因を与えることを提案している。 BP による治療は、OP AFF を引き起こす可能性があります。 研究者の仮説: ピロリン酸/リン酸恒常性または BP 代謝を調節する遺伝子/タンパク質で発生する影響の大きいまれなバリアント (つまり、変異) は、OP AFF の素因となり、BP を投与された OP 患者ではマスクされません。 これらのバリアントの特定は、おそらく個人ベースでの OP 療法の指針となり (すなわち、「個別化医療」)(9)、OP AFF の発生率を低下させます。

調査員は、2 つの患者グループで全エクソーム シーケンスを使用して影響の大きいまれな遺伝子変異を特定します。 研究者は、i) ピロリン酸/リン酸効果を調節する遺伝子/タンパク質、ii) BP 代謝を調節する他の遺伝子、および iii) OP に関連している遺伝子/タンパク質に焦点を当てます。 研究者は、遺伝子負荷分析を使用して、AFFを持つグループに過剰な新規またはまれな遺伝子変異があるかどうかを判断します.