Exome szekvenálás atipikus combcsonttörésekre

2010-ben az Amerikai Csont- és Ásványkutatási Társaság (ASBMR) által összehívott munkacsoport megvizsgálta az atipikus szubtrochanterikus és diafízis combcsonttörések (AFF-ok) és a hosszú távú biszfoszfonát (BP) kezelést a fontos és gyakori csontritkulás miatt. (OP).(1,2) Mivel a kutatók 2009-ben arról számoltak be (2), hogy az OP-ban az AFF-ek prodromális léziója a hypophosphatasia (HPP) ritka felnőttkori formájában tapasztalt combcsont-pszeudotörésekre hasonlít (3-5), a szöveti nem specifikus alkalikus foszfatáz szekvenálását javasolták. OP AFF-betegek TNSALP génje annak meghatározására, hogy a TNSALP mutációi vagy polimorfizmusai genetikailag hajlamosak-e az OP AFF-ekre.(2)

2012-ben a nyomozók egy 55 éves nőről számoltak be, akit négy évig BP-vel kezeltek feltételezett OP miatt, aki ezt követően egyidejűleg kétoldali atraumás AFF-t szenvedett.(4) A TNSALP szekvenálása során egy heterozigóta mutációt fedeztek fel, amely egy arginint (Arg) hisztidinné (His) változtat (c.212 G>A, p.Arg71His), amelyet a vizsgálók dokumentáltak a HPP-betegek nagy csoportjában. HPP-t nem diagnosztizáltak nála, bár a vérnyomás előtti szérum ALP-értéke tartósan alacsony volt (26 U/L, Nl 32-116 U/L). A nyomozók ezután 24 új OP AFF-beteg számára vették fel és szekvenálták a TNSALP-t, akiknél BP-t kaptak, és azonosítottak egy második OP AFF-beteget, aki TNSALP-hibát hordozott (3). Ez a két TNSALP defektusban szenvedő OP AFF-beteg alátámasztja a kutatók hipotézisét (lent), miszerint a TNSALP-ban és esetleg más génekben lévő nagy hatású ritka genetikai variánsok hajlamosíthatnak az OP AFF-ekre (4). Ezen túlmenően a kutatók 2009-ben (2) arról számoltak be, hogy az OP AFF-ok prodromális léziói hasonlíthatnak egy másik, de gyakoribb, öröklődő metabolikus csontbetegségben, az X-hez kötött hipofoszfatémiában (XLH) észlelt combcsont-pszeudotörésekhez. Ez az osteomalacia leggyakoribb genetikai oka (6), és X-hez kötött domináns tulajdonságként öröklődik, amelyet a PHEX gén deaktiváló mutációi okoznak.

Az oszteoporózis (OP) egy összetett rendellenesség, amely valószínűleg az emberi genomban bekövetkező többszörös, kis hatású, gyakori változások következményeivel jár, amelyek megváltoztatják a csontok átalakulását és/vagy mineralizációját.(7-9) A kutatók azt javasolják, hogy a nagy hatású, ritka genetikai változatok bizonyos OP-betegeket hajlamosítanak az AFF-re. A BP-kkel végzett kezelés OP AFF-eket okozhat. A kutatók hipotézise: A pirofoszfát/foszfát homeosztázist vagy BP metabolizmust szabályozó génekben/fehérjékben előforduló nagy hatású ritka variánsok (azaz mutációk) hajlamosak az OP AFF-ekre, és lelepleződnek az OP-ban szenvedő betegeknél, akik BP-t kapnak. Ezeknek a változatoknak az azonosítása irányítja majd az OP-terápiákat, talán egyéni alapon (azaz „személyre szabott orvoslás”) (9), és csökkenti az OP AFF-ek előfordulását.

A kutatók nagy hatású ritka genetikai variánsokat fognak azonosítani teljes exome szekvenálás segítségével két betegcsoportban: 1) olyan nők, akik OP-t használnak, és egy vagy több AFF-ben szenvedtek, 2) nők, akik vérnyomáscsökkentőt használnak OP-re, de nem szenvedtek AFF-t. A kutatók azokra a génekre/fehérjékre összpontosítanak, amelyek: i) szabályozzák a pirofoszfát/foszfát hatásokat, ii) mások, amelyek szabályozzák a vérnyomás metabolizmusát, és iii) az OP-vel kapcsolatosak. A kutatók génterhelés-elemzést fognak használni annak megállapítására, hogy van-e túl sok új vagy ritka genetikai változat az AFF-s csoportban.