Sequenziamento dell'esoma per fratture femorali atipiche

Nel 2010, una task force convocata dall'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) ha studiato un'apparente associazione di fratture femorali subtrocanteriche e diafisarie atipiche (AFF) con il trattamento a lungo termine con bifosfonati (BP) somministrato per l'importante e comune disturbo dell'osteoporosi (OP).(1,2) Poiché i ricercatori avevano riportato(2) nel 2009 che la lesione prodromica per gli AFF nell'OP assomiglia alle pseudofratture femorali riscontrate nella rara forma adulta di ipofosfatasia (HPP),(3-5) hanno raccomandato di sequenziare la fosfatasi alcalina tissutale non specifica ( TNSALP) di pazienti OP AFF per determinare se mutazioni o polimorfismi in TNSALP predispongano geneticamente a OP AFF.(2)

Nel 2012, gli investigatori hanno riferito di una donna di 55 anni trattata per quattro anni con BP per presunto OP che poi ha subito simultanee AFF bilaterali atraumatiche.(4) Dopo aver sequenziato il suo TNSALP, è stata scoperta una mutazione eterozigote che cambiava un'arginina (Arg) in un'istidina (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) che i ricercatori avevano documentato nell'ampia coorte dei ricercatori di pazienti con HPP. Non era stata diagnosticata con HPP sebbene la sua ALP sierica pre-BP fosse persistentemente bassa (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). I ricercatori hanno quindi reclutato e sequenziato TNSALP per 24 nuovi pazienti OP AFF a cui erano stati somministrati BP e identificato un secondo paziente OP AFF portatore di un difetto TNSALP.(3) Questi due pazienti OP AFF con difetti TNSALP supportano l'ipotesi dei ricercatori (sotto) che le varianti genetiche rare ad alto impatto nel TNSALP, e forse altri geni, possono predisporre agli OP AFF.(4) Inoltre, i ricercatori hanno riferito nel 2009 (2) che le lesioni prodromiche degli OP AFF possono assomigliare alle pseudofratture femorali osservate in un'altra malattia metabolica ossea ereditaria, ma più diffusa, l'ipofosfatemia legata all'X (XLH). Questa è la causa genetica più comune di osteomalacia (6) ed è ereditata come tratto dominante legato all'X causato da mutazioni disattivanti nel gene PHEX.

L'osteoporosi (OP) è un disturbo complesso che probabilmente coinvolge gli effetti di molteplici cambiamenti comuni a basso impatto nel genoma umano che alterano il rimodellamento osseo e/o la mineralizzazione.(7-9) I ricercatori propongono che varianti genetiche rare e ad alto impatto predispongano alcuni pazienti OP agli AFF. Il trattamento con BP potrebbe generare OP AFF. L'ipotesi dei ricercatori: varianti rare ad alto impatto (cioè mutazioni) che si verificano in geni/proteine ​​che regolano l'omeostasi del pirofosfato/fosfato o il metabolismo della BP predispongono agli AFF OP e sono smascherate nei pazienti con OP che ricevono BP. L'identificazione di queste varianti guiderà le terapie OP, forse su base individuale (cioè "medicina personalizzata"), (9) e ridurrà l'incidenza di OP AFF.

I ricercatori identificheranno varianti genetiche rare ad alto impatto utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma in due gruppi di pazienti: 1) donne che utilizzano BP per OP e hanno avuto uno o più AFF, 2) donne che utilizzano BP per OP ma non hanno avuto un AFF. I ricercatori si concentreranno su geni/proteine ​​che: i) regolano gli effetti del pirofosfato/fosfato, ii) altri che regolano il metabolismo della BP e iii) sono stati associati all'OP. Gli investigatori utilizzeranno l'analisi del carico genico per determinare se esiste un eccesso di varianti genetiche nuove o rare per il gruppo con AFF.