Exome-sekvensering för atypiska lårbensfrakturer

År 2010 undersökte en arbetsgrupp sammankallad av American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) ett uppenbart samband mellan atypiska subtrokantära och diafysiska lårbensfrakturer (AFF) med långtidsbehandling med bisfosfonat (BP) för den viktiga och vanliga sjukdomen osteoporos (OP).(1,2) Eftersom utredarna hade rapporterat(2) 2009 att den prodromala lesionen för AFFs i OP liknar de femorala pseudofrakturer som påträffas i den sällsynta vuxna formen av hypofosfatasi (HPP),(3-5) rekommenderade de att sekvensera vävnadens icke-specifika alkaliska fosfatas ( TNSALP) gen hos OP AFF-patienter för att avgöra om mutationer eller polymorfismer i TNSALP är genetiskt predisponerade för OP AFF.(2)

Under 2012 rapporterade utredarna en 55-årig kvinna som behandlats i fyra år med BP för förmodad OP som sedan drabbades av samtidiga atraumatiska bilaterala AFFs.(4) Vid sekvensering av hennes TNSALP upptäcktes en heterozygot mutation som ändrade ett arginin (Arg) till ett histidin (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) som utredarna hade dokumenterat i utredarnas stora kohort av HPP-patienter. Hon hade varit odiagnostiserad med HPP även om hennes pre-BP serum ALP var ihållande låg (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Utredarna rekryterade och sekvenserade sedan TNSALP för 24 nya OP AFF-patienter som fått BP, och identifierade en andra OP AFF-patient som bar en TNSALP-defekt.(3) Dessa två OP AFF-patienter med TNSALP-defekter stödjer utredarnas hypotes (nedan) att sällsynta genetiska varianter med stor inverkan i TNSALP, och kanske andra gener, kan predisponera för OP AFF.(4) Vidare rapporterade utredarna 2009(2) att de prodromala lesionerna av OP AFF kan likna de femorala pseudofrakturer som ses i en annan, men mer utbredd, ärftlig metabolisk bensjukdom, X-länkad hypofosfatemi (XLH). Detta är den vanligaste genetiska orsaken till osteomalaci,(6) och ärvs som en X-länkad dominant egenskap orsakad av inaktiverande mutationer i PHEX-genen.

Osteoporos (OP) är en komplex sjukdom som sannolikt involverar effekterna av flera vanliga förändringar med låg påverkan i det mänskliga genomet som förändrar benombyggnad och/eller mineralisering.(7-9) Utredarna föreslår att sällsynta genetiska varianter med stor inverkan predisponerar vissa OP-patienter för AFF. Behandling med BP kan ge upphov till OP AFF. Utredarnas hypotes: Högpåverkande sällsynta varianter (dvs mutationer) som förekommer i gener/proteiner som reglerar pyrofosfat/fosfathomeostas eller BP-metabolism predisponerar för OP AFF och avslöjas hos OP-patienter som får BP. Identifiering av dessa varianter kommer att vägleda OP-terapier, kanske på individuell basis (d.v.s. "personlig medicin"),(9) och minska förekomsten av OP AFF.

Utredarna kommer att identifiera sällsynta genetiska varianter med stor inverkan med hjälp av hel exomsekvensering i två patientgrupper: 1) kvinnor som använder BP för OP och har haft en eller flera AFF, 2) kvinnor som använder BP för OP men har inte haft AFF. Utredarna kommer att fokusera på gener/proteiner som: i) reglerar pyrofosfat/fosfateffekter, ii) andra som reglerar BP-metabolism och iii) har associerats med OP. Utredarna kommer att använda genbelastningsanalys för att avgöra om det finns ett överskott av nya eller sällsynta genetiska varianter för gruppen med AFF.