Sequenciamento de exoma para fraturas femorais atípicas

Em 2010, uma Força-Tarefa convocada pela Sociedade Americana de Pesquisa Óssea e Mineral (ASBMR) investigou uma aparente associação de fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fêmur (AFFs) com o tratamento prolongado com bisfosfonatos (BP) administrado para o importante e comum distúrbio osteoporose (OP).(1,2) Como os investigadores relataram (2) em 2009 que a lesão prodrômica para AFFs em OP se assemelha às pseudofraturas femorais encontradas na forma adulta rara de hipofosfatasia (HPP), (3-5) eles recomendaram o sequenciamento da fosfatase alcalina inespecífica tecidual ( TNSALP) de pacientes OP AFF para determinar se mutações ou polimorfismos em TNSALP predispõem geneticamente a OP AFFs.(2)

Em 2012, os investigadores relataram uma mulher de 55 anos tratada por quatro anos com BPs por OP presumida, que então sofreu AFFs bilaterais atraumáticos simultâneos.(4) Ao sequenciar seu TNSALP, uma mutação heterozigótica que muda uma arginina (Arg) para uma histidina (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) foi descoberta que os investigadores haviam documentado na grande coorte dos investigadores de pacientes com HPP. Ela não havia sido diagnosticada com HPP, embora sua ALP sérica pré-BP estivesse persistentemente baixa (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Os investigadores então recrutaram e sequenciaram o TNSALP para 24 novos pacientes OP AFF que receberam BPs e identificaram um segundo paciente OP AFF portador de um defeito TNSALP.(3) Esses dois pacientes OP AFF com defeitos TNSALP apóiam a hipótese dos investigadores (abaixo) de que variantes genéticas raras de alto impacto em TNSALP, e talvez outros genes, podem predispor a OP AFFs.(4) Além disso, os pesquisadores relataram em 2009(2) que as lesões prodrômicas de AFFs OP podem se assemelhar às pseudofraturas femorais observadas em outra doença óssea metabólica hereditária, porém mais prevalente, a hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (XLH). Esta é a causa genética mais comum de osteomalácia,(6) e é herdada como um traço dominante ligado ao cromossomo X causado por mutações desativantes no gene PHEX.

A osteoporose (OP) é ​​um distúrbio complexo que provavelmente envolve os efeitos de múltiplas alterações comuns de baixo impacto no genoma humano que alteram a remodelação e/ou mineralização óssea.(7-9) Os investigadores propõem que variantes genéticas raras e de alto impacto predispõem alguns pacientes com OP a AFFs. O tratamento com BPs pode gerar OP AFFs. A hipótese dos investigadores: Variantes raras de alto impacto (isto é, mutações) que ocorrem em genes/proteínas que regulam a homeostase de pirofosfato/fosfato ou o metabolismo de BP predispõem a AFFs OP e são desmascaradas em pacientes com OP que recebem BPs. A identificação dessas variantes orientará as terapias OP, talvez de forma individual (ou seja, "medicina personalizada"),(9) e reduzirá a incidência de AFFs OP.

Os investigadores identificarão variantes genéticas raras de alto impacto usando sequenciamento completo do exoma em dois grupos de pacientes: 1) mulheres que usam BPs para OP e tiveram um ou mais AFF, 2) mulheres que usam BPs para OP, mas não tiveram AFF. Os investigadores se concentrarão em genes/proteínas que: i) regulam os efeitos do pirofosfato/fosfato, ii) outros que regulam o metabolismo da PA, e iii) têm sido associados à OP. Os investigadores usarão a análise de carga genética para determinar se há um excesso de variantes genéticas novas ou raras para o grupo com AFFs.