Exomsequenzierung für atypische Femurfrakturen

Im Jahr 2010 untersuchte eine von der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) einberufene Task Force einen offensichtlichen Zusammenhang zwischen atypischen subtrochantären und diaphysären Femurfrakturen (AFFs) und einer Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten (BP) für die wichtige und häufige Erkrankung Osteoporose (OP).(1,2) Da die Forscher 2009 berichtet hatten(2), dass die prodromale Läsion für AFFs bei OP den femoralen Pseudofrakturen ähnelt, die bei der seltenen Form der Hypophosphatasie bei Erwachsenen (HPP) auftreten,(3-5) empfahlen sie die Sequenzierung der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase ( TNSALP)-Gen von OP-AFF-Patienten, um festzustellen, ob Mutationen oder Polymorphismen in TNSALP genetisch prädisponiert für OP-AFFs sind.(2)

Im Jahr 2012 berichteten die Ermittler über eine 55-jährige Frau, die vier Jahre lang wegen mutmaßlicher OP mit BP behandelt wurde und dann gleichzeitig atraumatische bilaterale AFFs erlitt.(4) Bei der Sequenzierung ihres TNSALP wurde eine heterozygote Mutation entdeckt, die ein Arginin (Arg) zu einem Histidin (His) veränderte (c.212 G>A, p.Arg71His), die die Forscher in der großen Kohorte von HPP-Patienten der Forscher dokumentiert hatten. HPP war bei ihr nicht diagnostiziert worden, obwohl ihr Serum-ALP vor dem BP anhaltend niedrig war (26 U/l, Nl 32–116 U/l). Die Forscher rekrutierten und sequenzierten dann TNSALP für 24 neue OP-AFF-Patienten, denen BPs verabreicht wurden, und identifizierten einen zweiten OP-AFF-Patienten mit einem TNSALP-Defekt.(3) Diese beiden OP-AFF-Patienten mit TNSALP-Defekten unterstützen die Hypothese der Forscher (unten), dass seltene genetische Varianten mit hoher Auswirkung in TNSALP und möglicherweise andere Gene für OP-AFFs prädisponieren können.(4) Darüber hinaus berichteten die Forscher im Jahr 2009(2), dass die prodromalen Läsionen von OP-AFFs den femoralen Pseudofrakturen ähneln können, die bei einer anderen, aber häufigeren, erblichen metabolischen Knochenerkrankung, der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH), beobachtet werden. Dies ist die häufigste genetische Ursache für Osteomalazie(6) und wird als X-chromosomal dominantes Merkmal vererbt, das durch deaktivierende Mutationen im PHEX-Gen verursacht wird.

Osteoporose (OP) ist eine komplexe Erkrankung, die wahrscheinlich die Auswirkungen mehrerer geringfügiger, gemeinsamer Veränderungen im menschlichen Genom beinhaltet, die den Knochenumbau und/oder die Mineralisierung verändern.(7-9) Die Forscher schlagen vor, dass hochwirksame, seltene genetische Varianten einige OP-Patienten für AFF prädisponieren. Die Behandlung mit BPs könnte OP-AFFs hervorrufen. Die Hypothese der Forscher: Seltene Varianten (d. h. Mutationen) mit hoher Auswirkung, die in Genen/Proteinen vorkommen, die die Pyrophosphat/Phosphat-Homöostase oder den BP-Metabolismus regulieren, prädisponieren für OP-AFFs und werden bei OP-Patienten, denen BPs verabreicht wurden, demaskiert. Die Identifizierung dieser Varianten wird OP-Therapien leiten, vielleicht auf individueller Basis (d. h. „personalisierte Medizin“)(9) und die Inzidenz von OP-AFFs reduzieren.

Die Ermittler werden seltene genetische Varianten mit hoher Auswirkung mithilfe der vollständigen Exomsequenzierung in zwei Patientengruppen identifizieren: 1) Frauen, die BPs für OP verwenden und eine oder mehrere AFF hatten, 2) Frauen, die BPs für OP verwenden, aber keine AFF hatten. Die Forscher werden sich auf Gene/Proteine ​​konzentrieren, die: i) Pyrophosphat/Phosphat-Effekte regulieren, ii) andere, die den BP-Metabolismus regulieren, und iii) mit OP in Verbindung gebracht wurden. Die Ermittler werden eine Genbelastungsanalyse verwenden, um festzustellen, ob es einen Überschuss an neuen oder seltenen genetischen Varianten für die Gruppe mit AFFs gibt.