Séquençage de l'exome pour les fractures fémorales atypiques

En 2010, un groupe de travail convoqué par l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) a enquêté sur une association apparente de fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques (AFF) avec un traitement à long terme aux bisphosphonates (BP) administré pour l'ostéoporose, un trouble important et courant. (OP).(1,2) Parce que les investigateurs avaient rapporté(2) en 2009 que la lésion prodromique des AFF dans l'OP ressemblait aux pseudofractures fémorales rencontrées dans la forme rare d'hypophosphatasie (HPP) de l'adulte,(3-5), ils ont recommandé le séquençage de la phosphatase alcaline non spécifique tissulaire ( TNSALP) des patients OP AFF pour déterminer si des mutations ou des polymorphismes dans TNSALP prédisposent génétiquement aux OP AFF.(2)

En 2012, les enquêteurs ont rapporté une femme de 55 ans traitée pendant quatre ans avec des BP pour une OP présumée qui a ensuite subi des FAF bilatérales atraumatiques simultanées.(4) Lors du séquençage de son TNSALP, une mutation hétérozygote changeant une arginine (Arg) en une histidine (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) a été découverte que les enquêteurs avaient documentée dans la grande cohorte de patients HPP des enquêteurs. Elle n'avait pas reçu de diagnostic d'HPP bien que son taux d'ALP sérique pré-BP ait été constamment bas (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Les enquêteurs ont ensuite recruté et séquencé le TNSALP pour 24 nouveaux patients OP AFF ayant reçu des BP, et ont identifié un deuxième patient OP AFF porteur d'un défaut TNSALP.(3) Ces deux patients OP AFF présentant des anomalies du TNSALP soutiennent l'hypothèse des chercheurs (ci-dessous) selon laquelle des variants génétiques rares à fort impact dans le TNSALP, et peut-être d'autres gènes, peuvent prédisposer aux OP AFF.(4) De plus, les chercheurs ont rapporté en 2009(2) que les lésions prodromiques des AFF OP peuvent ressembler aux pseudofractures fémorales observées dans une autre maladie osseuse métabolique héréditaire, mais plus répandue, l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH). Il s'agit de la cause génétique la plus courante d'ostéomalacie,(6) et est héritée comme un trait dominant lié à l'X causé par des mutations désactivantes du gène PHEX.

L'ostéoporose (OP) est un trouble complexe impliquant probablement les effets de multiples modifications courantes à faible impact dans le génome humain qui altèrent le remodelage osseux et/ou la minéralisation.(7-9) Les chercheurs proposent que des variantes génétiques rares et à fort impact prédisposent certains patients OP aux AFF. Le traitement avec des BP pourrait engendrer des AFF OP. L'hypothèse des enquêteurs : les variantes rares à fort impact (c. L'identification de ces variantes guidera les thérapies OP, peut-être sur une base individuelle (c.-à-d. « médecine personnalisée »),(9) et réduira l'incidence des AFF OP.

Les chercheurs identifieront des variantes génétiques rares à fort impact en utilisant le séquençage de l'exome entier dans deux groupes de patients : 1) les femmes utilisant des BP pour l'OP et ayant eu un ou plusieurs AFF, 2) les femmes utilisant des BP pour l'OP mais n'ayant pas eu d'AFF. Les chercheurs se concentreront sur les gènes/protéines qui : i) régulent les effets du pyrophosphate/phosphate, ii) d'autres qui régulent le métabolisme de la BP, et iii) ont été associés à l'OP. Les enquêteurs utiliseront l'analyse de la charge génétique pour déterminer s'il existe un excès de variantes génétiques nouvelles ou rares pour le groupe atteint d'AFF.