非典型股骨骨折的外显子组测序

2010 年，美国骨骼和矿物质研究协会 (ASBMR) 召集的一个工作组调查了非典型股骨转子下和骨干股骨骨折 (AFF) 与针对重要和常见疾病骨质疏松症的长期双膦酸盐 (BP) 治疗之间的明显关联(OP).(1,2) 由于研究人员在 2009 年报告(2) OP 中 AFF 的前驱病变类似于罕见的成人低磷酸酯酶症 (HPP) 中遇到的股骨假性骨折，(3-5) 他们建议对组织非特异性碱性磷酸酶进行测序 ( OP AFF 患者的 TNSALP) 基因，以确定 TNSALP 中的突变或多态性是否在遗传上易患 OP AFF。 (2)

2012 年，研究人员报告了一名 55 岁的女性，她因疑似 OP 接受了 BPs 治疗四年，随后同时患有非创伤性双侧 AFF。 (4) 在对她的 TNSALP 进行测序后，研究人员发现了一个将精氨酸 (Arg) 变为组氨酸 (His)（c.212 G>A，p.Arg71His）的杂合突变，研究人员已在研究人员的大型 HPP 患者队列中进行了记录。 尽管她的 BP 前血清 ALP 持续偏低（26 U/L，Nl 32 - 116 U/L），但她未被诊断出患有 HPP。 然后，研究人员招募了 24 名接受 BP 治疗的新 OP AFF 患者并对其进行了 TNSALP 测序，并确定了第二名携带 TNSALP 缺陷的 OP AFF 患者。 (3) 这两名患有 TNSALP 缺陷的 OP AFF 患者支持研究人员的假设（如下），即 TNSALP 中具有高影响力的稀有遗传变异，可能还有其他基因，可能易患 OP AFF。 (4) 此外，研究人员在 2009 年 (2) 中报告说，OP AFF 的前驱病变可能类似于在另一种更普遍的遗传性代谢性骨病 X 连锁低磷血症 (XLH) 中观察到的股骨假性骨折。 这是骨软化症最常见的遗传原因，(6) 并且作为 X 连锁显性特征遗传，由 PHEX 基因中的失活突变引起。

骨质疏松症 (OP) 是一种复杂的疾病，可能涉及人类基因组中多种低影响的常见变化的影响，这些变化会改变骨重塑和/或矿化。 (7-9) 研究人员提出，高影响力、罕见的遗传变异使一些 OP 患者易患 AFF。 用 BPs 治疗可能会产生 OP AFFs。 研究人员的假设：调节焦磷酸盐/磷酸盐稳态或 BP 代谢的基因/蛋白质中发生的高影响罕见变异（即突变）易患 OP AFF，并且在给予 BP 的 OP 患者中未被掩盖。 识别这些变体将指导 OP 治疗，可能在个体基础上（即“个性化医疗”），(9) 并减少 OP AFF 的发生率。

研究人员将在两个患者组中使用全外显子组测序来识别具有高影响力的罕见遗传变异：1) 使用 BPs 进行 OP 并有一个或多个 AFF 的女性，2) 使用 BPs 进行 OP 但没有 AFF 的女性。 研究人员将关注以下基因/蛋白质：i) 调节焦磷酸盐/磷酸盐效应，ii) 调节 BP 代谢的其他基因，以及 iii) 与 OP 相关的基因/蛋白质。 研究人员将使用基因负荷分析来确定 AFF 组是否存在过多的新的或罕见的遗传变异。