Sekwencjonowanie egzomu w przypadku nietypowych złamań kości udowej

W 2010 roku grupa zadaniowa powołana przez Amerykańskie Towarzystwo Badań Kości i Minerałów (ASBMR) zbadała widoczny związek nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (AFF) z długotrwałym leczeniem bisfosfonianami (BP) stosowanym w ważnej i powszechnej chorobie, osteoporozie (PO).(1,2) Ponieważ badacze zgłosili(2) w 2009 r., że zmiana prodromalna AFF w OP przypomina pseudozłamania kości udowej spotykane w rzadkiej postaci hipofosfatazji (HPP) u dorosłych (3-5), zalecili sekwencjonowanie tkanki niespecyficznej fosfatazy alkalicznej ( TNSALP) pacjentów z OP AFF w celu określenia, czy mutacje lub polimorfizmy w TNSALP genetycznie predysponują do OP AFF.(2)

W 2012 roku badacze zgłosili 55-letnią kobietę leczoną przez cztery lata BP z powodu przypuszczalnego OP, która następnie doznała równoczesnych atraumatycznych obustronnych AFF.(4) Po zsekwencjonowaniu jej TNSALP odkryto heterozygotyczną mutację zmieniającą argininę (Arg) w histydynę (His) (c.212 G>A, p.Arg71His), którą badacze udokumentowali w dużej kohorcie badaczy pacjentów z HPP. Nie zdiagnozowano u niej HPP, chociaż jej ALP w surowicy przed BP było stale niskie (26 U/l, Nl 32 - 116 U/l). Następnie badacze zrekrutowali i zsekwencjonowali TNSALP dla 24 nowych pacjentów z OP AFF, którym podano BP, i zidentyfikowali drugiego pacjenta z OP AFF z defektem TNSALP.(3) Tych dwóch pacjentów z OP AFF z defektami TNSALP potwierdza hipotezę badaczy (poniżej), że rzadkie warianty genetyczne o dużym wpływie na TNSALP i być może inne geny mogą predysponować do OP AFF.(4) Ponadto badacze zgłosili w 2009 roku(2), że prodromalne zmiany chorobowe w OP AFF mogą przypominać pseudozłamania kości udowej obserwowane w innej, ale bardziej rozpowszechnionej, dziedzicznej metabolicznej chorobie kości, hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (XLH). Jest to najczęstsza genetyczna przyczyna osteomalacji(6) i jest dziedziczona jako dominująca cecha sprzężona z chromosomem X, spowodowana dezaktywacją mutacji w genie PHEX.

Osteoporoza (OP) jest złożonym zaburzeniem, które prawdopodobnie obejmuje skutki wielu powszechnych zmian o niewielkim wpływie na genom człowieka, które zmieniają przebudowę kości i/lub mineralizację.(7-9) Badacze proponują, że rzadkie warianty genetyczne o dużym wpływie predysponują niektórych pacjentów OP do AFF. Leczenie BP może wywołać OP AFF. Hipoteza badaczy: Rzadkie warianty o dużym wpływie (tj. mutacje), które występują w genach/białkach regulujących homeostazę pirofosforanów/fosforanów lub metabolizm BP, predysponują do OP AFF i są demaskowane u pacjentów z OP, którym podawano BP. Identyfikacja tych wariantów poprowadzi terapie OP, być może na zasadzie indywidualnej (tj. „medycyna spersonalizowana”) (9) i zmniejszy częstość występowania OP AFF.

Badacze zidentyfikują rzadkie warianty genetyczne o dużym wpływie, stosując sekwencjonowanie całego egzomu w dwóch grupach pacjentów: 1) kobiety stosujące BP z powodu OP i miały jeden lub więcej AFF, 2) kobiety stosujące BP z powodu OP, ale nie miały AFF. Badacze skupią się na genach/białkach, które: i) regulują działanie pirofosforanów/fosforanów, ii) inne, które regulują metabolizm BP, oraz iii) są związane z OP. Badacze wykorzystają analizę obciążenia genami, aby ustalić, czy w grupie z AFF występuje nadmiar nowych lub rzadkich wariantów genetycznych.