Sekvenování exomu pro atypické zlomeniny stehenní kosti

V roce 2010 pracovní skupina svolaná Americkou společností pro výzkum kostí a minerálů (ASBMR) zkoumala zjevnou souvislost atypických subtrochanterických a diafyzárních zlomenin femuru (AFF) s dlouhodobou léčbou bisfosfonáty (BP) podávanými pro důležitou a běžnou poruchu osteoporózy. (OP).(1,2) Protože vyšetřovatelé v roce 2009 uvedli(2), že prodromální léze AFFs u OP připomíná pseudofraktury femuru vyskytující se u vzácné formy hypofosfatázie u dospělých (HPP),(3-5), doporučili sekvenovat tkáňovou nespecifickou alkalickou fosfatázu ( TNSALP) u pacientů s OP AFF k určení, zda mutace nebo polymorfismy v TNSALP geneticky predisponují k OP AFF.(2)

V roce 2012 vyšetřovatelé uvedli 55letou ženu léčenou po dobu čtyř let s BP pro předpokládaný OP, která poté trpěla simultánními atraumatickými bilaterálními AFF.(4) Po sekvenování jejího TNSALP byla objevena heterozygotní mutace měnící arginin (Arg) na histidin (His) (c.212 G>A, p.Arg71His), kterou výzkumníci zdokumentovali ve velké kohortě pacientů s HPP. Nebyla u ní diagnostikována HPP, ačkoli její sérová ALP před TK byla trvale nízká (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Vyšetřovatelé poté přijali a sekvenovali TNSALP pro 24 nových pacientů s OP AFF, kteří dostali BP, a identifikovali druhého pacienta s OP AFF s defektem TNSALP.(3). Tito dva pacienti s OP AFF s defekty TNSALP podporují hypotézu výzkumníků (níže), že vysoce ovlivněné vzácné genetické varianty v TNSALP a možná i jiné geny mohou predisponovat k OP AFF.(4) Kromě toho výzkumníci v roce 2009 (2) uvedli, že prodromální léze OP AFF mohou připomínat pseudofraktury femuru pozorované u jiné, ale častější dědičné metabolické kostní choroby, X-vázané hypofosfatémie (XLH). Jedná se o nejčastější genetickou příčinu osteomalacie,(6) a dědí se jako X-vázaný dominantní znak způsobený deaktivujícími mutacemi v genu PHEX.

Osteoporóza (OP) je komplexní porucha, která pravděpodobně zahrnuje účinky mnoha běžných změn v lidském genomu s nízkým dopadem, které mění remodelaci a/nebo mineralizaci kostí.(7-9). Vyšetřovatelé navrhují, že vzácné genetické varianty s vysokým dopadem predisponují některé pacienty s OP k AFF. Léčba pomocí BP by mohla vyvolat OP AFF. Hypotéza výzkumníků: Vzácné varianty s vysokým dopadem (tj. mutace), které se vyskytují v genech/proteinech, které regulují pyrofosfátovou/fosfátovou homeostázu nebo metabolismus BP, predisponují k OP AFF a jsou demaskované u pacientů s OP, kterým jsou podávány BP. Identifikace těchto variant povede k léčbě OP, třeba na individuální bázi (tj. „personalizovaná medicína“),(9) a sníží výskyt OP AFF.

Výzkumníci identifikují vzácné genetické varianty s vysokým dopadem pomocí sekvenování celého exomu u dvou skupin pacientů: 1) ženy používající BP pro OP a měly jeden nebo více AFF, 2) ženy používající BP pro OP, ale neměly AFF. Výzkumníci se zaměří na geny/proteiny, které: i) regulují pyrofosfátové/fosfátové účinky, ii) jiné, které regulují metabolismus BP, a iii) byly spojeny s OP. Vyšetřovatelé použijí analýzu genové zátěže k určení, zda existuje přebytek nových nebo vzácných genetických variant pro skupinu s AFF.