Exome-sequencing voor atypische femurfracturen

In 2010 onderzocht een taskforce, bijeengeroepen door de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), een schijnbare associatie van atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen (AFF's) met langdurige behandeling met bisfosfonaten (BP) voor de belangrijke en veel voorkomende aandoening osteoporose (OP).(1,2) Omdat de onderzoekers in 2009 hadden gemeld(2) dat de prodromale laesie voor AFF's in OP lijkt op de femorale pseudofracturen die men tegenkomt bij de zeldzame volwassen vorm van hypofosfatasie (HPP),(3-5) adviseerden ze sequentiëring van de weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase ( TNSALP)-gen van OP AFF-patiënten om te bepalen of mutaties of polymorfismen in TNSALP genetisch vatbaar zijn voor OP AFF's.(2)

In 2012 rapporteerden de onderzoekers een 55-jarige vrouw die gedurende vier jaar werd behandeld met BP's voor vermoedelijke OP, die vervolgens leed aan gelijktijdige atraumatische bilaterale AFF's.(4) Bij het sequentiëren van haar TNSALP werd een heterozygote mutatie ontdekt die een arginine (Arg) veranderde in een histidine (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) die de onderzoekers hadden gedocumenteerd in het grote cohort HPP-patiënten van de onderzoekers. Ze was niet gediagnosticeerd met HPP hoewel haar pre-BP serum ALP aanhoudend laag was (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). De onderzoekers hebben vervolgens TNSALP gerekruteerd en gesequenced voor 24 nieuwe OP AFF-patiënten die BP's kregen, en identificeerden een tweede OP AFF-patiënt met een TNSALP-defect.(3) Deze twee OP AFF-patiënten met TNSALP-defecten ondersteunen de hypothese van de onderzoekers (hieronder) dat zeldzame genetische varianten met hoge impact in TNSALP, en misschien andere genen, predisponeren voor OP AFF's.(4) Bovendien meldden de onderzoekers in 2009(2) dat de prodromale laesies van OP AFF's kunnen lijken op de femorale pseudofracturen die worden gezien bij een andere, maar vaker voorkomende, erfelijke metabole botziekte, X-gebonden hypofosfatemie (XLH). Dit is de meest voorkomende genetische oorzaak van osteomalacie(6) en wordt overgeërfd als een X-gebonden dominante eigenschap die wordt veroorzaakt door deactiverende mutaties in het PHEX-gen.

Osteoporose (OP) is een complexe aandoening die waarschijnlijk gepaard gaat met de effecten van meerdere weinig ingrijpende, veelvoorkomende veranderingen in het menselijk genoom die botremodellering en/of mineralisatie veranderen.(7-9) De onderzoekers stellen voor dat krachtige, zeldzame, genetische varianten sommige OP-patiënten vatbaar maken voor AFF's. Behandeling met BP's kan OP AFF's veroorzaken. De hypothese van de onderzoekers: Zeldzame varianten met hoge impact (d.w.z. mutaties) die voorkomen in genen/eiwitten die de pyrofosfaat/fosfaat-homeostase of het BP-metabolisme reguleren, predisponeren voor OP AFF's en worden ontmaskerd bij OP-patiënten die BP's krijgen. Identificatie van deze varianten zal OP-therapieën leiden, misschien op individuele basis (d.w.z. "gepersonaliseerde geneeskunde"),(9) en de incidentie van OP AFF's verminderen.

De onderzoekers zullen zeldzame genetische varianten met hoge impact identificeren met behulp van hele exome-sequencing in twee patiëntengroepen: 1) vrouwen die BP's gebruiken voor OP en een of meer AFF hebben gehad, 2) vrouwen die BP's gebruiken voor OP maar geen AFF hebben gehad. De onderzoekers zullen zich concentreren op genen/eiwitten die: i) pyrofosfaat-/fosfaateffecten reguleren, ii) andere die het BP-metabolisme reguleren, en iii) in verband zijn gebracht met OP. De onderzoekers zullen analyse van de genenbelasting gebruiken om te bepalen of er een teveel aan nieuwe of zeldzame genetische varianten is voor de groep met AFF's.