Exome-sekvensointi epätyypillisten reisiluun murtumien varalta

Vuonna 2010 American Society for Bone and Mineral Researchin (ASBMR) koolle kutsuma työryhmä tutki epätyypillisten subtrokanteeristen ja diafyysisten reisiluun murtumien (AFF) ilmeistä yhteyttä pitkäaikaiseen bisfosfonaattihoitoon (BP), jota annettiin tärkeässä ja yleisessä osteoporoosissa. (OP).(1,2) Koska tutkijat olivat raportoineet(2) vuonna 2009, että OP:n AFF:iden prodromaalinen leesio muistuttaa reisiluun pseudomurtumia, joita havaittiin harvinaisessa aikuisen hypofosfatasiamuodossa (HPP), (3–5), he suosittelivat kudosten epäspesifisen alkalisen fosfataasin sekvensointia (3–5). OP AFF -potilaiden TNSALP-geeni määrittääkseen, altistavatko TNSALP:n mutaatiot tai polymorfismit geneettisesti OP AFF:ille.(2)

Vuonna 2012 tutkijat raportoivat 55-vuotiaasta naisesta, jota hoidettiin neljän vuoden ajan verenpainetautiin oletetun OP:n vuoksi ja joka sitten kärsi samanaikaisista atraumaattisista kahdenvälisistä AFF-oireista.(4) Sekvensoitaessa hänen TNSALP:aan, havaittiin heterotsygoottinen mutaatio, joka muutti arginiinin (Arg) histidiiniksi (His) (c.212 G>A, p.Arg71His), jonka tutkijat olivat dokumentoineet tutkijoiden suuressa HPP-potilaiden ryhmässä. Hänellä ei ollut diagnosoitu HPP, vaikka hänen seerumin ALP-arvonsa ennen verenpainetta oli jatkuvasti alhainen (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Tämän jälkeen tutkijat rekrytoivat ja sekvensoivat TNSALP:n 24 uudelle OP AFF -potilaalle, joille oli annettu verenpainetauti, ja tunnistivat toisen OP AFF -potilaan, jolla oli TNSALP-vika.(3) Nämä kaksi OP AFF -potilasta, joilla on TNSALP-virheitä, tukevat tutkijoiden hypoteesia (alla), että TNSALP:n ja ehkä muiden geenien erittäin vaikuttavat harvinaiset geneettiset variantit voivat altistaa OP AFF:ille.(4) Lisäksi tutkijat raportoivat vuonna 2009(2), että OP AFF:iden prodromaaliset leesiot voivat muistuttaa reisiluun pseudomurtumia, joita on havaittu toisessa, mutta yleisemmässä, perinnöllisessä metabolisessa luusairaudessa, X-kytketyssä hypofosfatemiassa (XLH). Tämä on osteomalasian yleisin geneettinen syy(6), ja se periytyy X-kytketynä hallitsevana piirteenä, joka johtuu PHEX-geenin deaktivoituvista mutaatioista.

Osteoporoosi (OP) on monimutkainen sairaus, johon liittyy todennäköisesti useiden vähävaikutteisten yleisten muutosten vaikutuksia ihmisen genomissa, jotka muuttavat luun uudelleenmuodostumista ja/tai mineralisaatiota.(7-9) Tutkijat ehdottavat, että voimakkaat, harvinaiset geneettiset variantit altistavat jotkin OP-potilaat AFF:ille. BP-hoito voi aiheuttaa OP AFF:ita. Tutkijoiden hypoteesi: Voimakkaat harvinaiset variantit (eli mutaatiot), joita esiintyy geeneissä/proteiineissa, jotka säätelevät pyrofosfaatti/fosfaattihomeostaasia tai verenpaineen aineenvaihduntaa, altistavat OP AFF:ille ja paljastuvat OP-potilailla, joille on annettu verenpainetauti. Näiden muunnelmien tunnistaminen ohjaa OP-hoitoja, ehkä yksilökohtaisesti (eli "henkilökohtainen lääketiede")(9) ja vähentää OP AFF:iden ilmaantuvuutta.

Tutkijat tunnistavat erittäin vaikuttavat harvinaiset geneettiset variantit käyttämällä koko eksomin sekvensointia kahdessa potilasryhmässä: 1) naiset, jotka käyttävät verenpainetautia OP:ssa ja joilla on ollut yksi tai useampi AFF, 2) naiset, jotka käyttävät verenpainetautia OP:aan, mutta heillä ei ole ollut AFF:ta. Tutkijat keskittyvät geeneihin/proteiineihin, jotka: i) säätelevät pyrofosfaatti-/fosfaattivaikutuksia, ii) muut, jotka säätelevät verenpaineen aineenvaihduntaa ja iii) ovat liittyneet OP:hen. Tutkijat käyttävät geenitaakka-analyysiä selvittääkseen, onko AFF-ryhmässä liikaa uusia tai harvinaisia ​​geneettisiä variantteja.