Exome-sekvensering for atypiske lårbensfrakturer

I 2010 undersøgte en Task Force indkaldt af American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) en tilsyneladende sammenhæng mellem atypiske subtrokantære og diafysære lårbensfrakturer (AFF'er) med langvarig bisphosphonat (BP) behandling givet for den vigtige og almindelige lidelse osteoporose (OP).(1,2) Fordi efterforskerne havde rapporteret(2) i 2009, at den prodromale læsion for AFF'er i OP ligner de femorale pseudofrakturer, man støder på i den sjældne voksne form for hypophosphatasia (HPP),(3-5), anbefalede de at sekventere vævets uspecifikke alkaliske fosfatase ( TNSALP) gen fra OP AFF-patienter for at bestemme, om mutationer eller polymorfismer i TNSALP genetisk disponerer for OP AFF'er.(2)

I 2012 rapporterede efterforskerne en 55-årig kvinde, der i fire år var blevet behandlet med BP'er for formodet OP, som derefter led samtidig atraumatisk bilateral AFF.(4). Efter sekventering af hendes TNSALP blev der opdaget en heterozygot mutation, der ændrede en arginin (Arg) til en histidin (His) (c.212 G>A, p.Arg71His), som efterforskerne havde dokumenteret i efterforskernes store kohorte af HPP-patienter. Hun havde været udiagnosticeret med HPP, selvom hendes præ-BP serum ALP var vedvarende lavt (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Efterforskerne rekrutterede og sekventerede derefter TNSALP for 24 nye OP AFF-patienter, der fik BP'er, og identificerede en anden OP AFF-patient med en TNSALP-defekt.(3) Disse to OP AFF-patienter med TNSALP-defekter understøtter efterforskernes hypotese (nedenfor), at sjældne genetiske varianter med stor indvirkning i TNSALP og måske andre gener kan disponere for OP AFF'er.(4) Ydermere rapporterede efterforskerne i 2009(2), at de prodromale læsioner af OP AFF'er kan ligne de femorale pseudofrakturer set i en anden, men mere udbredt, arvelig metabolisk knoglesygdom, X-linked hypophosphatæmi (XLH). Dette er den mest almindelige genetiske årsag til osteomalaci,(6) og nedarves som et X-bundet dominerende træk forårsaget af deaktiverende mutationer i PHEX-genet.

Osteoporose (OP) er en kompleks lidelse, der sandsynligvis involverer virkningerne af adskillige lav-impact, almindelige ændringer i det menneskelige genom, som ændrer knogleombygning og/eller mineralisering.(7-9) Efterforskerne foreslår, at sjældne genetiske varianter med stor effekt disponerer nogle OP-patienter for AFF'er. Behandling med BP'er kan forårsage OP AFF'er. Efterforskernes hypotese: Sjældne varianter med høj effekt (dvs. mutationer), der forekommer i gener/proteiner, der regulerer pyrophosphat/phosphat-homeostase eller BP-metabolisme, disponerer for OP AFF'er og afsløres i OP-patienter, der får BP'er. Identifikation af disse varianter vil vejlede OP-terapier, måske på individuel basis (dvs. "personlig medicin"),(9) og reducere forekomsten af ​​OP AFF'er.

Efterforskerne vil identificere sjældne genetiske varianter med stor indvirkning ved brug af hel exome-sekventering i to patientgrupper: 1) kvinder, der bruger BP'er til OP og har haft en eller flere AFF, 2) kvinder, der bruger BP'er til OP, men har ikke haft en AFF. Forskerne vil fokusere på gener/proteiner, der: i) regulerer pyrophosphat/phosphat-effekter, ii) andre, der regulerer BP-metabolismen, og iii) har været forbundet med OP. Efterforskerne vil bruge genbyrdeanalyse til at bestemme, om der er et overskud af nye eller sjældne genetiske varianter for gruppen med AFF'er.