Secuenciación del exoma para fracturas femorales atípicas

En 2010, un grupo de trabajo convocado por la Sociedad Estadounidense para la Investigación Ósea y Mineral (ASBMR) investigó una asociación aparente de fracturas femorales subtrocantéricas y diafisarias atípicas (AFF) con el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos (BP) administrado para el importante y común trastorno osteoporosis (OP).(1,2) Debido a que los investigadores informaron (2) en 2009 que la lesión prodrómica de las AFF en la OP se asemeja a las pseudofracturas femorales encontradas en la rara forma adulta de hipofosfatasia (HPP), (3-5) recomendaron secuenciar la fosfatasa alcalina no específica tisular ( TNSALP) de pacientes con OP AFF para determinar si las mutaciones o polimorfismos en TNSALP predisponen genéticamente a OP AFF.(2)

En 2012, los investigadores informaron sobre una mujer de 55 años tratada durante cuatro años con BP por presunta OP que luego sufrió AFF bilaterales atraumáticos simultáneos.(4) Al secuenciar su TNSALP, se descubrió una mutación heterocigota que cambiaba una arginina (Arg) por una histidina (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) que los investigadores habían documentado en la gran cohorte de pacientes con HPP de los investigadores. No había sido diagnosticada con HPP, aunque su ALP sérica previa a la PA era persistentemente baja (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Luego, los investigadores reclutaron y secuenciaron TNSALP para 24 nuevos pacientes con OP AFF que recibieron BP e identificaron a un segundo paciente con OP AFF que presentaba un defecto de TNSALP.(3) Estos dos pacientes OP AFF con defectos TNSALP respaldan la hipótesis de los investigadores (a continuación) de que las variantes genéticas raras de alto impacto en TNSALP, y quizás otros genes, pueden predisponer a OP AFF.(4) Además, los investigadores informaron en 2009(2) que las lesiones prodrómicas de las AFF OP pueden parecerse a las pseudofracturas femorales observadas en otra enfermedad ósea metabólica hereditaria, pero más prevalente, la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH). Esta es la causa genética más común de osteomalacia,(6) y se hereda como un rasgo dominante ligado al cromosoma X causado por mutaciones desactivantes en el gen PHEX.

La osteoporosis (OP) es un trastorno complejo que probablemente involucre los efectos de múltiples cambios comunes de bajo impacto en el genoma humano que alteran la remodelación y/o la mineralización ósea.(7-9) Los investigadores proponen que las variantes genéticas raras y de alto impacto predisponen a algunos pacientes con OP a las AFF. El tratamiento con BP podría generar OP AFF. La hipótesis de los investigadores: variantes raras de alto impacto (es decir, mutaciones) que ocurren en genes/proteínas que regulan la homeostasis del pirofosfato/fosfato o el metabolismo de BP predisponen a OP AFF y se desenmascaran en pacientes con OP que reciben BP. La identificación de estas variantes guiará las terapias OP, quizás de forma individual (es decir, "medicina personalizada"),(9) y reducirá la incidencia de AFF OP.

Los investigadores identificarán variantes genéticas raras de alto impacto utilizando la secuenciación del exoma completo en dos grupos de pacientes: 1) mujeres que usan BP para OP y han tenido una o más AFF, 2) mujeres que usan BP para OP pero no han tenido AFF. Los investigadores se centrarán en los genes/proteínas que: i) regulan los efectos del pirofosfato/fosfato, ii) otros que regulan el metabolismo de la PA y iii) se han asociado con la OP. Los investigadores utilizarán el análisis de carga genética para determinar si existe un exceso de variantes genéticas nuevas o raras para el grupo con AFF.