Eksomsekvensering for atypiske lårbensbrudd

I 2010 undersøkte en Task Force sammenkalt av American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) en tilsynelatende sammenheng mellom atypiske subtrokantære og diafyseale lårbensfrakturer (AFFs) med langvarig bisfosfonatbehandling (BP) gitt for den viktige og vanlige lidelsen osteoporose (OP).(1,2) Fordi etterforskerne hadde rapportert(2) i 2009 at den prodromale lesjonen for AFFs i OP ligner de femorale pseudofrakturene som oppstår i den sjeldne voksenformen av hypofosfatasi (HPP),(3-5), anbefalte de å sekvensere vevets uspesifikke alkaliske fosfatase ( TNSALP)-genet til OP AFF-pasienter for å bestemme om mutasjoner eller polymorfismer i TNSALP er genetisk disponert for OP AFF.(2)

I 2012 rapporterte etterforskerne en 55 år gammel kvinne som ble behandlet i fire år med BP for antatt OP som deretter led samtidig atraumatiske bilaterale AFFs.(4) Ved sekvensering av hennes TNSALP ble det oppdaget en heterozygot mutasjon som endret et arginin (Arg) til et histidin (His) (c.212 G>A, p.Arg71His) som etterforskerne hadde dokumentert i etterforskernes store kohort av HPP-pasienter. Hun hadde vært udiagnostisert med HPP selv om hennes pre-BP serum ALP var vedvarende lav (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). Etterforskerne rekrutterte og sekvenserte deretter TNSALP for 24 nye OP AFF-pasienter som fikk BP, og identifiserte en andre OP AFF-pasient som bar en TNSALP-defekt.(3) Disse to OP AFF-pasientene med TNSALP-defekter støtter etterforskernes hypotese (nedenfor) om at sjeldne genetiske varianter med høy effekt i TNSALP, og kanskje andre gener, kan disponere for OP AFF.(4) Videre rapporterte etterforskerne i 2009(2) at de prodromale lesjonene til OP AFF kan ligne på femorale pseudofrakturer sett i en annen, men mer utbredt, arvelig metabolsk beinsykdom, X-bundet hypofosfatemi (XLH). Dette er den vanligste genetiske årsaken til osteomalacia,(6) og er arvet som en X-koblet dominerende egenskap forårsaket av deaktiverende mutasjoner i PHEX-genet.

Osteoporose (OP) er en kompleks lidelse som sannsynligvis involverer effekten av flere vanlige endringer i det menneskelige genomet med lav innvirkning som endrer beinremodellering og/eller mineralisering.(7-9) Etterforskerne foreslår at sjeldne genetiske varianter med stor innvirkning disponerer enkelte OP-pasienter for AFF. Behandling med BP kan forårsake OP AFFs. Etterforskernes hypotese: Sjeldne varianter med høy effekt (dvs. mutasjoner) som forekommer i gener/proteiner som regulerer pyrofosfat/fosfat-homeostase eller BP-metabolisme disponerer for OP AFFs og avdekkes hos OP-pasienter som får BP. Identifisering av disse variantene vil veilede OP-terapier, kanskje på individuell basis (dvs. "personlig tilpasset medisin"),(9) og redusere forekomsten av OP AFFs.

Etterforskerne vil identifisere sjeldne genetiske varianter med høy effekt ved bruk av hel eksomsekvensering i to pasientgrupper: 1) kvinner som bruker BP for OP og har hatt en eller flere AFF, 2) kvinner som bruker BP for OP, men har ikke hatt AFF. Etterforskerne vil fokusere på gener/proteiner som: i) regulerer pyrofosfat/fosfateffekter, ii) andre som regulerer BP-metabolismen, og iii) har vært assosiert med OP. Etterforskerne vil bruke genbelastningsanalyse for å avgjøre om det er et overskudd av nye eller sjeldne genetiske varianter for gruppen med AFF.