Секвенирование экзома при атипичных переломах бедренной кости

В 2010 году Целевая группа, созванная Американским обществом исследований костей и минералов (ASBMR), исследовала очевидную связь атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости (AFF) с длительным лечением бисфосфонатами (BP), назначаемым по поводу важного и распространенного заболевания остеопороза. (ОП).(1,2) Поскольку исследователи сообщили (2) в 2009 году, что продромальное поражение для AFF при OP напоминает псевдопереломы бедренной кости, встречающиеся при редкой взрослой форме гипофосфатазии (HPP), (3-5), они рекомендовали секвенировать тканевую неспецифическую щелочную фосфатазу. TNSALP) пациентов с OP AFF, чтобы определить, являются ли мутации или полиморфизмы в TNSALP генетической предрасположенностью к OP AFF. (2)

В 2012 году исследователи сообщили о 55-летней женщине, которую в течение четырех лет лечили БП по поводу предполагаемого ОП, у которой затем развилась одновременная атравматическая двусторонняя AFF (4). При секвенировании ее TNSALP была обнаружена гетерозиготная мутация, заменяющая аргинин (Arg) на гистидин (His) (c.212 G>A, p.Arg71His), которую исследователи задокументировали в большой когорте пациентов с HPP. У нее не был диагностирован HPP, хотя ее ЩФ в сыворотке крови до BP была постоянно низкой (26 ЕД/л, N1 32–116 ЕД/л). Затем исследователи набрали и секвенировали TNSALP для 24 новых пациентов с OP AFF, получавших BP, и выявили второго пациента с OP AFF с дефектом TNSALP (3). Эти два пациента с OP AFF с дефектами TNSALP подтверждают гипотезу исследователей (ниже) о том, что высокоэффективные редкие генетические варианты в TNSALP и, возможно, других генах могут предрасполагать к OP AFF (4). Кроме того, исследователи сообщили в 2009 г. (2), что продромальные поражения OP AFF могут напоминать псевдопереломы бедренной кости, наблюдаемые при другом, но более распространенном наследственном метаболическом заболевании костей, Х-сцепленной гипофосфатемии (XLH). Это наиболее распространенная генетическая причина остеомаляции (6), которая наследуется как Х-сцепленный доминантный признак, вызванный деактивирующими мутациями в гене PHEX.

Остеопороз (ОП) — это сложное заболевание, вероятно, связанное с эффектами множественных незначительных общих изменений в геноме человека, которые изменяют ремоделирование кости и/или минерализацию (7-9). Исследователи предполагают, что тяжелые, редкие генетические варианты предрасполагают некоторых пациентов с ОП к AFF. Лечение BP может вызвать OP AFF. Гипотеза исследователей: высокоэффективные редкие варианты (т. е. мутации), которые встречаются в генах/белках, регулирующих пирофосфатный/фосфатный гомеостаз или метаболизм BP, предрасполагают к OP AFF и проявляются у пациентов с OP, принимающих BP. Идентификация этих вариантов будет направлять OP-терапию, возможно, на индивидуальной основе (например, «персонализированную медицину») (9) и снизит частоту OP AFF.

Исследователи выявят редкие генетические варианты с высоким уровнем воздействия, используя секвенирование всего экзома в двух группах пациентов: 1) женщины, использующие БП для ОП и перенесшие один или несколько AFF, 2) женщины, использующие BP для OP, но не имевшие AFF. Исследователи сосредоточатся на генах/белках, которые: i) регулируют эффекты пирофосфата/фосфата, ii) другие, которые регулируют метаболизм BP, и iii) связаны с OP. Исследователи будут использовать анализ нагрузки генов, чтобы определить, есть ли избыток новых или редких генетических вариантов для группы с AFF.